HER2 Função genética
Receptor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico Humano (ERBB2)
Visão geral
A amplificação de HER2 produz homodímeros e heterodímeros constitutivamente ativos (preferencialmente com ERBB3) que conduzem PI3K/AKT e MAPK/ERK sem ligante, ocorrendo em ~20% dos cânceres de mama e ~15% dos cânceres gástricos. O trastuzumabe transformou os resultados do câncer de mama HER2+ (sobrevida em 5 anos agora >90%). Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) – transportando 8 moléculas inibidoras da topoisomerase I por anticorpo – estende o benefício para a categoria HER2-low (IHC 1+ ou 2+/FISH-), transformando ~40% dos cancros da mama numa nova categoria acionável. A resistência ao trastuzumab surge através de mutações PIK3CA/perda de PTEN, mascaramento do epítopo MUC4 e truncamento de p95-HER2; O efeito espectador do T-DXd supera a maioria dos mecanismos de resistência ao trastuzumabe.
Mecanismo Molecular
Resumo do Mecanismo
HER2 não possui um ligante conhecido e sinaliza preferencialmente como um parceiro heterodímero. A amplificação produz densidade de receptor de superfície suficiente para homodimerização constitutiva independente de ligante, conduzindo PI3K/AKT e MAPK sem entrada de fator de crescimento.
Mecanismo Passo a Passo
Em células amplificadas por HER2, a densidade do receptor na superfície celular aumenta 10–30 vezes. Em altas concentrações, o HER2 forma homodímeros espontaneamente por meio de colisão estocástica ou heterodimeriza com EGFR, HER3 ou HER4 após a ligação do ligante ao receptor parceiro.
O domínio HER2 quinase atua exclusivamente como um 'ativador' no dímero assimétrico de quinase, fosforilando a quinase parceira ('receptora'). HER2 não possui capacidade intrínseca de autofosforilação; ele ativa seu parceiro para ser fosforilado em troca.
Os homodímeros HER2 e os heterodímeros HER2/EGFR ativam a cascata RAS/MAPK através de GRB2/SHC/SOS, conduzindo a expressão da ciclina D1 e a entrada no ciclo celular.
Trastuzumab liga-se ao domínio extracelular IV de HER2, bloqueando estericamente a exposição do braço de dimerização e impedindo que HER2 atue como um ativador quinase. Além disso, o trastuzumab recruta células NK via ADCC e promove a internalização e degradação do receptor HER2.
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) anexa uma carga útil de inibidor de topoisomerase I (DXd) a um anticorpo anti-HER2. A internalização de células direcionadas a HER2 fornece altas concentrações intracelulares de DXd, permitindo um efeito espectador que mata células tumorais vizinhas com baixo nível de HER2.
Reguladores a montante
Receptores parceiros ligados ao ligante conduzem a transfosforilação de HER2 através do mecanismo assimétrico de dímero quinase
Proteger estericamente o HER2 da ligação do trastuzumabe; promover ativação constitutiva
Fosforila HER2 Tyr877, promovendo atividade de quinase independente da dimerização
Alvos a jusante
Sobrevivência e proliferação de AKT/mTOR
Proliferação impulsionada por ERK, ciclina D1
BCL-XL anti-apoptótico, expressão MCL1
Principais modificações pós-tradução
Acoplamento GRB2 e SHC; Ativação da via MAPK
Recrutamento de PI3K mediado por HER3; sinal de sobrevivência dominante
Libera p95-HER2 (fragmento de membrana truncado); resistente ao trastuzumabe
Mecanismo de Doença
A amplificação de HER2 ocorre em ~20% dos cânceres de mama e ~10% dos cânceres gástricos/GEJ. Antes do trastuzumabe, o câncer de mama HER2+ tinha aproximadamente 50% de sobrevida em 5 anos; os regimes atuais direcionados ao HER2 (trastuzumabe, pertuzumabe, T-DM1, T-DXd) alcançam> 90% de sobrevida em 5 anos na doença em estágio inicial. O T-DXd (ensaios 'HER2-low') expandiu a terapia direcionada ao HER2 para tumores anteriormente considerados negativos para HER2.
Referências de banco de dados
Principais Caminhos
- ·Sinalização ERBB/HER2
- ·Sinalização PI3K-AKT
- ·Sinalização MAPK
- ·Mecanismos conjugados anticorpo-droga
Associações de Doenças
- ·Câncer de mama HER2-positivo
- ·Câncer de mama HER2-baixo
- ·Câncer gástrico/GEJ
- ·Adenocarcinoma pulmonar (inserções do éxon 20 de HER2)
Atividade de Pesquisa
HER2 é um alvo ativamente estudado: cerca de 1000+ ensaios clínicos que o mencionam estão atualmente sendo recrutados em ClinicalTrials.gov. A atividade experimental reflete o interesse da pesquisa, e não o benefício comprovado — os designs, os parâmetros de avaliação e as populações variam amplamente.
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Parceiros Funcionais
Perguntas comuns sobre HER2
O que é a superexpressão de HER2 no câncer de mama?
A amplificação do gene HER2 leva à superexpressão do receptor na superfície da célula tumoral, formando homodímeros e heterodímeros constitutivamente ativos que sinalizam através de PI3K/AKT e MAPK sem exigir ligação de ligante. A amplificação do HER2 ocorre em aproximadamente 20% dos cânceres de mama.
O câncer de mama HER2-positivo é agressivo?
O câncer de mama HER2-positivo foi historicamente agressivo com mau prognóstico, mas as terapias direcionadas a HER2 transformaram os resultados. As taxas de sobrevivência de cinco anos para câncer de mama precoce HER2-positivo agora excedem 90% com trastuzumabe, pertuzumabe e T-DM1, em comparação com ~50% na era pré-trastuzumabe.
Como funciona o trastuzumabe (Herceptin)?
O trastuzumab liga-se ao domínio extracelular IV de HER2, bloqueando a sinalização a jusante, promovendo a internalização e degradação do receptor e recrutando células assassinas naturais através da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). A combinação de bloqueio de sinalização direta e ativação imunológica explica sua eficácia clínica.
O HER2 pode ser direcionado a outros tipos de câncer além do câncer de mama?
As evidências e indicações regulatórias direcionadas ao HER2 diferem substancialmente por tipo de tumor e por definição de biomarcador - amplificação, superexpressão, mutação e 'HER2-baixo' não são intercambiáveis. Um resultado de câncer de mama ou gástrico não deve ser copiado para câncer colorretal, de pulmão ou biliar sem verificar o rótulo, o teste e o regime atuais específicos do tumor.
Qual é a diferença entre câncer de mama HER2 positivo, HER2 baixo e HER2 zero?
O status de HER2 é tradicionalmente avaliado por imuno-histoquímica (IHC 0–3+) e amplificação FISH: HER2-positivo é IHC 3+ ou IHC 2+/amplificado por FISH (~20% dos cânceres de mama). HER2-baixo é IHC 1+ ou IHC 2+/FISH-não amplificado (~40–50% dos cânceres de mama) – previamente tratado como HER2 negativo e inelegível para terapia direcionada a HER2. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd), um conjugado anticorpo-droga que transporta 8 moléculas de inibidor da topoisomerase I por anticorpo, mostrou atividade substancial na doença HER2-low (DESTINY-Breast04, HR 0,64 para PFS), transformando a categoria HER2-low de uma distinção biológica sem implicação de tratamento para uma categoria clinicamente acionável.
Como o trastuzumabe deruxtecano (T-DXd) difere do trastuzumabe e do T-DM1?
Todos os três são conjugados anticorpo-droga (ADCs) baseados em trastuzumabe que fornecem carga citotóxica às células que expressam HER2, mas diferem criticamente na proporção droga-anticorpo e no mecanismo de carga útil. O trastuzumabe não carrega carga citotóxica (anticorpo puro – apenas ADCC e bloqueio de sinalização). T-DM1 (ado-trastuzumab emtansina) transporta ~3,5 moléculas de DM1 (inibidor de microtúbulos) por anticorpo através de um ligante estável. T-DXd transporta ~ 8 moléculas de DeruxTecan (inibidor da topoisomerase I, semelhante ao irinotecano) por anticorpo através de ligante clivável - a alta carga de droga e o ligante clivável permitem um 'efeito espectador' onde a carga útil liberada mata células tumorais HER2-baixas ou HER2-negativas adjacentes. Este efeito espectador é o motivo pelo qual o T-DXd é ativo mesmo na doença HER2-low.
O que causa resistência ao trastuzumabe no câncer de mama HER2-positivo?
A resistência ao trastuzumab surge através de vários mecanismos: (1) ativação da via PI3K/AKT através de mutações PIK3CA ou perda de PTEN contorna a dependência da sinalização HER2 e é o mecanismo mais comum (~30-40% dos tumores resistentes); (2) a superexpressão de mucina MUC4 mascara estericamente o epítopo do domínio II de HER2 ao qual o trastuzumabe se liga, evitando o contato com anticorpos; (3) o truncamento de p95-HER2 remove o domínio extracelular de ligação ao trastuzumabe, deixando um fragmento transmembrana constitutivamente ativo; (4) A superexpressão do co-receptor EGFR ou MET fornece sinalização RTK paralela. Pertuzumab (bloqueando a dimerização de HER2-HER3), T-DM1 e T-DXd superam a maioria desses mecanismos de resistência explorando diferentes locais de ligação de HER2 ou entregando carga diretamente nas células que expressam HER2.