Oncogenes no Câncer: Função, Mutações e Terapia Direcionada

O oncogene mais comumente mutado no câncer humano. Mutações G12C/G12D/G12V bloqueiam-no no estado ativo de GTP, conduzindo sinalização contínua de RAS/MAPK e PI3K/AKT. Presente em ~90% dos adenocarcinomas pancreáticos, ~40% dos colorretais e ~25% dos adenocarcinomas pulmonares.

Fator de transcrição mestre que conduz a biogênese do ribossomo, a reprogramação metabólica e a entrada no ciclo celular. Superexpresso ou amplificado em aproximadamente 70% dos cânceres; A superexpressão de MYC sensibiliza as células à apoptose, exigindo co-mutações na perda de BCL2 ou TP53 para sobreviver.

Receptor tirosina quinase ativando RAS/MAPK e PI3K/AKT. As deleções do Exon 19 e L858R definem um importante subgrupo molecular de NSCLC; as evidências do tratamento e a linguagem regulatória dependem da variante, estágio, amostra e regime.

Serina/treonina quinase na via RAS/MAPK. A mutação V600E causa atividade constitutiva da quinase independente do RAS a montante; presente em ~50% dos melanomas, ~60% dos cânceres papilares de tireoide; alvo da combinação dabrafenib/trametinib.

Receptor tirosina quinase amplificado em ~20% dos cânceres de mama e ~10% dos cânceres gástricos. A amplificação leva à homodimerização constitutiva e à sinalização PI3K/MAPK a jusante; alvo de trastuzumabe, pertuzumabe e trastuzumabe deruxtecano.

Subunidade catalítica de PI3Kα; As mutações do ponto de acesso H1047R e E545K geram constitutivamente PIP3, conduzindo a sinalização AKT/mTOR. Encontrado em aproximadamente 30% dos cânceres de mama HR+; alvo do alpelisibe, aprovado no câncer de mama com mutação PIK3CA.

Quinase dependente de ciclina fosforilando pRb no ponto de restrição G1/S. Amplificado em ~15% dos lipossarcomas e glioblastomas; Os inibidores de CDK4/6 (palbociclib, ribociclibe) são aprovados para câncer de mama HR+.

Centro de serina/treonina quinase da via PI3K que promove a sobrevivência, a síntese de proteínas e a entrada no ciclo celular. A mutação E17K no domínio de homologia da pleckstrina causa ativação constitutiva; capivasertib aprovado para câncer de mama HR+ alterado por AKT1.

Fator de transcrição ativado constitutivamente via JAK quinases, conduzindo a expressão de BCL-XL, MCL1 e ciclina D1. Implicado em linfoma, mieloma múltiplo, carcinoma hepatocelular e NSCLC; Os inibidores de JAK suprimem este eixo.

Principal impulsionador da angiogênese tumoral; ativado transcricionalmente por HIF-1α sob hipóxia. Alvejado por bevacizumabe (anticorpo anti-VEGFA) e VEGFR TKIs, incluindo sunitinibe e axitinibe, em vários tipos de tumores sólidos.