Reguladores do ciclo celular no câncer

Forma complexos com ciclina D durante G1 para fosforilar pRb, liberando fatores de transcrição E2F para entrada na fase S. Amplificado em lipossarcoma e glioblastoma; Os inibidores de CDK4/6 palbociclib, ribociclibe e abemaciclib são aprovados para câncer de mama HR+.

Codifica pRb, o aplicador do ponto de restrição G1/S que liga e reprime fatores E2F em seu estado hipofosforilado. A fosforilação de CDK4/6-ciclina D é a etapa de comprometimento irreversível; praticamente todo câncer interrompe o pRb diretamente ou por meio da ativação da quinase a montante.

Codifica p16INK4a, que inibe competitivamente CDK4/CDK6, e p14ARF, que estabiliza p53. A exclusão remove os eixos dos pontos de verificação pRb e p53 simultaneamente; entre os loci mais comumente deletados (~50% dos melanomas, ~30% dos glioblastomas).

Ativa transcricionalmente p21 (CDKN1A) para inibição de CDK2 e parada G1, e GADD45 para parada G2/M após dano ao DNA. A parada do ciclo celular mediada por p53 ganha tempo para o reparo do DNA antes que a replicação da fase S amplifique as mutações.

Impulsiona transcricionalmente a expressão da ciclina D1 e suprime os inibidores de CDK p15, p21 e p27, promovendo diretamente a progressão G1/S. As células dirigidas por MYC requerem alta atividade de CDK4/6 e são paradoxalmente sensíveis à inibição de CDK em alguns modelos.

Ativa os pontos de verificação intra-S e G2/M após a quebra da fita dupla de DNA através da degradação de CHK2 e CDC25A, evitando a mitose com DNA não reparado. A perda de ATM desativa esses pontos de verificação, permitindo a replicação de modelos danificados.

Fosforila e inativa GSK3β, prevenindo a degradação da ciclina D1 e promovendo a entrada de G1/S. AKT também fosforila p27Kip1 (um inibidor de CDK), direcionando-o para sequestro e degradação citoplasmática.

A ativação de PI3K por mutações PIK3CA impulsiona a expressão de ciclina D1 e atividade de CDK através de AKT/mTOR e diretamente através de sinalização RAC1-PAK, fornecendo uma rota paralela para desvio G1/S independente da amplificação direta de CDK4.

mTORC1 promove a progressão G1/S conduzindo a tradução dependente de cap de ciclina D1 e c-MYC. Rapamicina/everolimus inibe mTORC1 e causa parada G1, o mecanismo primário da citostase do inibidor de mTOR no câncer.