Genes supressores de tumor explicados

O gene mais frequentemente mutado no câncer humano, codificando p53 — um fator de transcrição que integra danos ao DNA, ativação de oncogene e estresse metabólico para impor parada do ciclo celular, reparo de DNA ou apoptose. Perdido em >50% de todos os cânceres.

Coordenador do reparo de recombinação homóloga de quebras de fita dupla de DNA. O NCI estima que mais de 60% das mulheres com uma alteração hereditária prejudicial do BRCA1 desenvolvem cancro da mama e cerca de 39-58% desenvolvem cancro do ovário; o risco individual varia e os resultados apenas do tumor não são herdados automaticamente.

A fosfatase lipídica se opõe ao PI3K desfosforilando o PIP3, tornando-o o principal regulador negativo do eixo de sobrevivência AKT/mTOR. Excluído ou mutado em aproximadamente 30% dos glioblastomas e câncer de próstata; a perda da linha germinativa causa a síndrome de Cowden.

Codifica pRb, que reforça o ponto de restrição G1/S sequestrando fatores de transcrição E2F. A inativação bialélica causa retinoblastoma e é quase universal no câncer de pulmão de pequenas células; praticamente todo câncer interrompe a via do pRb.

Quinase mestre ativada por quebras de fita dupla de DNA, fosforilando centenas de substratos, incluindo p53, CHK2 e BRCA1 para coordenar reparo e pontos de verificação. Mutações germinativas causam ataxia-telangiectasia; a perda somática é comum na LLC.

Codifica dois supressores de tumor separados: p16INK4a (inibe CDK4/CDK6) e p14ARF (estabiliza p53 através da inibição de MDM2). Excluído em ~50% dos melanomas e ~30% dos glioblastomas, desativando simultaneamente as vias RB e p53.

Ubiquitina ligase E3 e regulador negativo primário de p53; amplificado em ~10% dos lipossarcomas, inativando funcionalmente o p53 sem a mutação TP53. Os inibidores de MDM2 estão em ensaios clínicos para sarcomas de tipo selvagem TP53 amplificados por MDM2.

Proteína de reparo de incompatibilidade de DNA no complexo MutLα. A perda causa instabilidade de microssatélites (MSI alto), câncer colorretal e endometrial associado à síndrome de Lynch e alta sensibilidade ao bloqueio do ponto de verificação imunológico PD-1.

CHK2 quinase ativada por ATM após quebras de fita dupla, reforçando a ativação de p53 e BRCA1. As variantes da linha germinativa CHEK2 elevam moderadamente o risco de câncer de mama e colorretal; a perda prejudica a fidelidade do ponto de verificação de danos ao DNA.