Principais genes supressores de tumor explicados

A Hipótese de Dois Acertos e a Inativação do Supressor de Tumor Bialélico

O modelo de dois acertos de Knudson propõe que o câncer requer a inativação de ambos os alelos de um gene supressor de tumor. No retinoblastoma hereditário, os pacientes herdam um alelo RB1 mutante (o primeiro acerto) e necessitam apenas de uma única mutação somática no alelo restante (o segundo acerto) para desenvolver tumores – explicando por que os cancros hereditários aparecem em idades jovens e em vários locais.

Em cânceres esporádicos, ambos os acertos devem ocorrer independentemente na mesma célula somática, explicando o início tardio e a apresentação unilateral. O mesmo princípio se aplica ao TP53 na síndrome de Li-Fraumeni, ao BRCA1 no câncer de mama hereditário e ao APC na polipose adenomatosa familiar. As consequências de sinalização a jusante da perda do supressor tumoral definem as vulnerabilidades terapêuticas – a perda de BRCA1 cria letalidade sintética do inibidor de PARP; A perda de PTEN cria dependência da via PI3K/AKT/mTOR.

TP53: Guardião do Genoma

TP53 é o gene mais frequentemente mutado no câncer humano, alterado em mais de 50% de todos os tipos de tumor. A proteína p53 integra sinais de estresse – quebras de fita dupla de DNA (via ATM), ativação de oncogene (via ARF/CDKN2A) e hipóxia (via HIF1A) – e decide se a célula afetada deve parar, reparar, senescer ou sofrer apoptose.

Após dano ao DNA, o p53 é estabilizado pela inibição de seu principal regulador negativo MDM2, depois ativa transcricionalmente o CDKN1A (codificando p21). p21 liga e inativa os complexos CDK2 e CDK4, impondo a parada do ciclo celular G1. Se o dano não puder ser reparado, o p53 ativa alvos pró-apoptóticos, incluindo BAX e PUMA, iniciando a permeabilização da membrana externa mitocondrial e a via intrínseca da apoptose.

Variantes patogênicas da linha germinativa TP53 causam a síndrome de Li-Fraumeni. Uma coorte do NCI relatou uma incidência cumulativa de câncer que se aproxima de 100% aos 70 anos, com variação substancial por sexo, idade, variante e tipo de câncer. O espectro de mutações TP53 no câncer esporádico é notavelmente consistente: a maioria são mutações missense que produzem uma proteína estável, mas não funcional, muitas vezes com efeitos negativos dominantes no alelo restante do tipo selvagem.

BRCA1 e recombinação homóloga

BRCA1 é uma proteína multifuncional, mas seu papel supressor de tumor crítico reside na recombinação homóloga (HR) - o reparo de alta fidelidade de quebras de fita dupla de DNA. BRCA1 é recrutado para quebrar locais em segundos, onde nuclea um complexo multiproteico incluindo PALB2, BRCA2 e RAD51 que usa a cromátide irmã intacta como modelo para reconstrução de sequência fiel.

A perda da função BRCA1 força as células a confiar em vias de reparo propensas a erros, incluindo junção de extremidade não homóloga (NHEJ) e junção de extremidade mediada por microhomologia (MMEJ), que introduzem deleções e translocações que se acumulam ao longo do tempo. Este fenótipo 'BRCAness' cria uma vulnerabilidade alvo: os inibidores de PARP (olaparib, niraparib) exploram a letalidade sintética bloqueando a via de reparação de quebra de cadeia simples da qual dependem as células deficientes em BRCA1.

Portadores de mutações germinativas de BRCA1 enfrentam aproximadamente 50-70% de risco de câncer de mama ao longo da vida e 40-45% de risco de câncer de ovário. A salpingo-ooforectomia com redução de risco aos 35-40 anos de idade em portadoras de BRCA1 reduz significativamente a mortalidade por câncer de ovário.

Controle de caminho PTEN e PI3K

PTEN é uma fosfatase de especificidade dupla cuja atividade de fosfatase lipídica desfosforila PIP3 em PIP2, opondo-se diretamente à atividade de PI3K. Isto posiciona o PTEN como o principal regulador negativo do eixo PI3K/AKT/mTOR – a via oncogênica mais comumente ativada no câncer humano, alterada em mais de 70% dos tumores.

A perda de PTEN resulta na ativação constitutiva de AKT e na sinalização desenfreada de mTORC1, impulsionando a síntese de proteínas, a reprogramação metabólica e a sobrevivência celular. Mutações germinativas de PTEN causam a síndrome de Cowden, enquanto a perda somática ocorre em aproximadamente 30% dos glioblastomas, câncer de próstata e câncer de endométrio. O inibidor de PI3Kα alpelisibe foi aprovado para câncer de mama mutante PIK3CA e os inibidores de AKT são ativos em tumores deficientes em PTEN.

RB1 e o Ponto de Restrição do Ciclo Celular

A proteína de retinoblastoma (pRb, codificada por RB1) é o executor molecular do ponto de restrição G1. Em seu estado hipofosforilado ativo, o pRb liga-se aos fatores de transcrição E2F e recruta histonas desacetilases para silenciar os genes da fase S. Os complexos CDK4 / CDK6-ciclina D fosforilam pRb durante meados de G1, liberando E2F e comprometendo irreversivelmente a célula à divisão.

A inativação bialélica de RB1 causa retinoblastoma, o protótipo do modelo de dois golpes de Knudson. A perda somática de RB1 é quase universal no câncer de pulmão de pequenas células (~90%), comum no câncer de bexiga e no osteossarcoma. Quase todos os cancros humanos perturbam a via RB em algum nível – através da mutação RB1, deleção de CDKN2A, amplificação de CDK4 ou sobreexpressão de ciclina D – sublinhando o ponto de restrição como o controlo do ciclo celular mais universalmente visado na oncogénese.

ATM e a resposta a danos no DNA

ATM é uma quinase mestre que traduz a presença física de uma quebra de fita dupla de DNA (detectada pelo complexo MRN) em uma resposta celular coordenada. Poucos minutos após o dano, o ATM fosforila H2AX (formando focos γH2AX visíveis por microscopia), CHK2, BRCA1 e p53, ativando simultaneamente o reparo e impondo pontos de verificação em G1/S, intra-S e G2/M.

Alterações ATM da linha germinativa bialélica causam ataxia-telangiectasia, enquanto variantes patogênicas heterozigóticas podem aumentar o risco de alguns tipos de câncer. A perda de ATM tumoral está sendo estudada como um biomarcador de tratamento, mas não deve ser tratada como intercambiável com a perda de BRCA1/2 ou como prova de resposta à inibição de platina ou PARP entre tipos de tumor.

CDKN2A: Dois Supressores, Um Locus

CDKN2A está entre os loci mais frequentemente excluídos no câncer humano por uma razão convincente: ela codifica duas proteínas supressoras de tumor completamente separadas a partir de quadros de leitura sobrepostos. p16INK4a inibe CDK4/CDK6 para prevenir a fosforilação de pRb, protegendo diretamente o ponto de verificação G1. O p14ARF sequestra MDM2 no nucléolo, amplificando a estabilidade e atividade do p53.

Uma única deleção de CDKN2A, portanto, desativa simultaneamente as vias RB e p53 - dois dos três circuitos supressores de tumor mais críticos. A deleção homozigótica ocorre em aproximadamente 50% dos melanomas, aproximadamente 30% dos glioblastomas e praticamente todos os cânceres de pâncreas. O promotor p16INK4a também é um dos loci mais comumente silenciados por metilação em câncer e campos pré-cancerosos.