KDM6A (UTX): Um supressor de tumor de histona desmetilase ligada ao X

Apagando uma marca repressiva

KDM6A desmetila H3K27me2 e H3K27me3, as marcas escritas por EZH2 dentro do complexo repressivo polycomb 2. Ao removê-las, KDM6A ajuda a ativar genes que impulsionam a diferenciação e também funciona dentro de complexos semelhantes a COMPASS junto com KMT2C e KMT2D em intensificadores.

A perda de KDM6A, portanto, inclina a balança em direção à repressão mediada por polycomb, mantendo os genes de diferenciação silenciados.

A Dimensão do Cromossomo X

KDM6A escapa da inativação do X, então as fêmeas normalmente o expressam a partir de ambos os cromossomos X, enquanto os machos têm uma única cópia mais um parálogo ligado ao Y parcialmente redundante, UTY, que não possui atividade de desmetilase. Foi proposto que isto contribui para a predominância masculina de alguns cancros mutantes KDM6A, como o cancro da bexiga.

Na prática, um único golpe de inativação pode ser suficiente para reduzir a função de KDM6A em células masculinas, enquanto as células femininas podem precisar de dois.

Onde a perda é vista

KDM6A é recorrentemente inativado no câncer de bexiga, onde é um dos genes mais frequentemente mutados, e na leucemia linfoblástica aguda de células T, mieloma múltiplo, câncer pancreático e outros. As variantes da linha germinativa KDM6A causam uma forma de síndrome de Kabuki.

Células cancerígenas deficientes em KDM6A mostraram maior sensibilidade à inibição de EZH2 em modelos de laboratório, porque dependem mais fortemente da repressão polycomb, mas isso é investigacional.

Relevância Clínica Hoje

O status KDM6A atualmente não direciona a terapia. Seu uso prático mais claro é como um dos genes com mutações recorrentes que constroem o quadro molecular do câncer de bexiga, onde a perda do regulador da cromatina é quase onipresente, e como um indicador para um possível diagnóstico de síndrome de Kabuki se uma variante com perda de função for germinativa.

A dependência de EZH2 de células deficientes em KDM6A é a ideia terapêutica mais ativamente buscada, testada com inibidores de EZH2 em ensaios de fase inicial, mas não atingiu o uso rotineiro.

Principais conclusões

• ·KDM6A remove a marca repressiva de metila H3K27 e promove a expressão gênica de diferenciação.
• ·Ele escapa da inativação do X, que pode estar subjacente às diferenças sexuais em alguns cânceres mutantes KDM6A.
• ·A perda é comum no câncer de bexiga e cria uma dependência do estágio de pesquisa na atividade de EZH2.