Mutações IDH1 e IDH2: uma mudança metabólica que reconfigura o epigenoma

Uma mutação de ganho de função

Normalmente IDH1 (no citoplasma) e IDH2 (na mitocôndria) convertem isocitrato em alfa-cetoglutarato. Mutações associadas ao câncer em um único resíduo de arginina, IDH1 R132 ou IDH2 R140 e R172, alteram o sítio ativo.

A enzima mutante, em vez disso, reduz o alfa-cetoglutarato a D-2-hidroxiglutarato, um oncometabólito que se acumula em níveis muito elevados.

Como o 2-hidroxiglutarato causa câncer

O 2-hidroxiglutarato se assemelha estruturalmente ao alfa-cetoglutarato e inibe competitivamente uma família de enzimas que dependem dele, incluindo as DNA desmetilases TET e as histonas desmetilases de Jumonji.

O resultado é uma hipermetilação generalizada de DNA e histonas, que bloqueia um estado de expressão genética imatura e bloqueia a diferenciação. No sangue e nos precursores gliais, isso expande um tronco ou conjunto progenitor que pode progredir para o câncer.

Onde ocorrem as mutações

IDH1 R132 define a maioria dos gliomas de grau inferior e glioblastomas secundários e é um marcador prognóstico favorável dentro do glioma. As mutações IDH1 e IDH2 ocorrem em cerca de 10 a 20 por cento da leucemia mieloide aguda, no colangiocarcinoma, no condrossarcoma e no linfoma angioimunoblástico de células T.

Geralmente são eventos iniciais, tronculares e geralmente são mutuamente exclusivos entre si.

Inibidores de IDH

Pequenas moléculas que inibem seletivamente a enzima mutante (ivosidenib para o mutante IDH1, enasidenib para o mutante IDH2 e vorasidenib, um inibidor duplo penetrante no cérebro) reduzem o 2-hidroxiglutarato e podem restaurar a diferenciação.

Ivosidenib e enasidenib são aprovados na leucemia mieloide aguda mutante de IDH, ivosidenib também em colangiocarcinoma mutante de IDH1 e vorasidenib em glioma de grau 2 mutante de IDH após mostrar progressão retardada. Na leucemia, uma síndrome de diferenciação pode ocorrer à medida que os blastos amadurecem.

Notas de Interpretação

Um resultado de IDH deve especificar o gene e o códon, uma vez que a seletividade do inibidor é específica da mutação e o IDH1 R132H tem um anticorpo validado enquanto outras substituições precisam de sequenciamento.

No glioma, o status de IDH faz parte da classificação diagnóstica formal, e não apenas um biomarcador de tratamento.

Principais conclusões

• ·O mutante IDH1/IDH2 ganha a capacidade de produzir o oncometabólito 2-hidroxiglutarato.
• ·O 2-hidroxiglutarato inibe as desmetilases, causando hipermetilação e um bloqueio de diferenciação.
• ·As mutações definem a maioria dos gliomas de grau inferior e ocorrem na LMA, colangiocarcinoma e outros.
• ·Inibidores de IDH seletivos para mutação são aprovados em LMA, colangiocarcinoma e glioma de grau 2.