A via BVS-HIF: detecção de oxigênio e câncer renal

O interruptor de oxigênio

Quando o oxigênio é abundante, as enzimas prolil hidroxilase adicionam grupos hidroxila às subunidades HIF-alfa. A proteína VHL, parte de uma ubiquitina ligase E3, reconhece esta modificação e tem como alvo o HIF-alfa para rápida degradação.

Quando o oxigênio está baixo, a hidroxilação não ocorre, o VHL não pode se ligar e o HIF-alfa se acumula, dimeriza com o HIF-1-beta e ativa genes de resposta à hipóxia, como VEGFA, EPO e transportadores de glicose.

O que a perda da BVS faz

Se o BVS for inativado, o HIF-alfa é estabilizado independentemente do oxigênio. A célula se comporta como se estivesse permanentemente hipóxica, conduzindo a angiogênese, um metabolismo glicolítico e sinalização de crescimento.

No rim, esse estado pseudo-hipóxico, combinado com mutações adicionais em genes como PBRM1, SETD2 e BAP1, produz carcinoma de células renais de células claras, nomeado devido ao citoplasma rico em lipídios e glicogênio que reflete o metabolismo alterado.

Doença de VHL

Mutações germinativas da VHL causam a doença de von Hippel-Lindau, uma condição autossômica dominante com hemangioblastomas do sistema nervoso central e da retina, carcinoma de células renais de células claras, feocromocitoma, lesões pancreáticas e tumores do saco endolinfático.

Os tumores surgem quando o segundo alelo BVS é perdido, e os programas de vigilância visam detectar lesões precocemente.

Visando o Caminho

Como a perda de VHL inunda a célula com sinais pró-angiogênicos, os inibidores da via VEGF (inibidores de tirosina-quinase e anticorpos anti-VEGF) têm sido há muito tempo um pilar no carcinoma de células renais.

Mais diretamente, o inibidor de HIF-2-alfa belzutifan bloqueia a subunidade específica de HIF que impulsiona o carcinoma de células renais de células claras e é aprovado para tumores associados à doença de VHL e para algumas doenças esporádicas avançadas. A anemia é um efeito esperado no alvo.

Notas de Interpretação

Uma alteração somática da VHL em um tumor renal apoia o diagnóstico de células claras; um achado de VHL na linha germinativa levanta a doença de VHL e estimula discussões familiares e de vigilância por meio da genética clínica.

A atividade da via HIF não é medida rotineiramente como um biomarcador de tratamento; o contexto genético (perda de VHL no carcinoma de células renais de células claras) é o que tem o peso.

Principais conclusões

• ·A VHL tem como alvo o HIF-alfa hidroxilado para degradação quando o oxigênio está disponível.
• ·A perda de VHL estabiliza o HIF independentemente do oxigênio, criando um estado pseudo-hipóxico.
• ·A inativação de VHL define a maioria dos carcinomas de células renais de células claras e causa doença de VHL.
• ·Os medicamentos da via VEGF e o inibidor de HIF-2-alfa belzutifan têm como alvo as consequências.