Síndrome de Predisposição Tumoral BAP1

O que BAP1 faz

BAP1 é a subunidade catalítica do complexo PR-DUB, que remove a marca de mono-ubiquitina da histona H2A na lisina 119, uma marca colocada pelo complexo polycomb 1. Através deste e de outros substratos BAP1 influencia a transcrição, o reparo do DNA e o metabolismo celular.

Foi identificado pela primeira vez através de sua interação com BRCA1, embora sua principal atividade supressora de tumor seja agora entendida como associada à cromatina e não como um papel direto na recombinação homóloga.

A Síndrome de Predisposição

Variantes patogênicas de BAP1 da linha germinativa predispõem ao mesotelioma maligno, melanoma uveal (olho), carcinoma de células renais de células claras, melanoma cutâneo e tumores de pele melanocíticos benignos característicos, às vezes chamados de tumores melanocíticos inativados por BAP1.

A penetração e o espectro exato do tumor ainda estão sendo refinados, e o manejo segue orientação genética especializada. Separadamente, variantes missense raras da linha germinativa foram associadas a um distúrbio do neurodesenvolvimento, uma entidade clínica diferente.

Perda somática de BAP1 em patologia

A perda da coloração nuclear de BAP1 por imuno-histoquímica ajuda a distinguir o mesotelioma maligno das proliferações mesoteliais benignas, e a perda de BAP1 no melanoma uveal está associada a um risco maior de metástase.

Um achado de BAP1 somático em um tumor não estabelece uma síndrome de linha germinativa; quando o padrão de tumores ou história familiar é sugestivo, o teste da linha germinativa é o próximo passo apropriado.

Vigilância e Ângulos de Tratamento Emergentes

Um diagnóstico confirmado de BAP1 de linha germinativa leva a um programa de vigilância - normalmente exame periódico da pele e dos olhos, imagens abdominais para tumores renais e mesoteliais e aconselhamento sobre exposição ao amianto e ultravioleta, que parecem interagir com o risco genético. Protocolos exatos são definidos por serviços especializados e ainda estão sendo refinados à medida que os dados de penetrância amadurecem.

Terapeuticamente, tumores deficientes em BAP1 foram estudados quanto à sensibilidade a inibidores de EZH2, inibidores de HDAC e agentes direcionados à resposta a danos no DNA, com base na cromatina e nos papéis de reparo de BAP1. Estes são investigativos; o tratamento padrão de um câncer relacionado ao BAP1 segue atualmente as orientações para esse tipo de tumor.

Principais conclusões

• ·BAP1 é uma deubiquitinase associada à cromatina que remove a ubiquitina da histona H2A.
• ·A perda de BAP1 da linha germinativa predispõe ao mesotelioma, melanoma uveal, câncer renal e tumores de pele distintos.
• ·A perda somática de BAP1 é um marcador de patologia e, no contexto certo, solicita avaliação da linha germinativa.