SETD2: Metilação, Transcrição e Reparo de H3K36

Uma marca, vários trabalhos

H3K36me3 é colocado por SETD2 à medida que a RNA polimerase II se move através de um gene. A marca é lida por proteínas que regulam o splicing co-transcricional, suprimem a transcrição espúria de dentro dos corpos genéticos e recrutam a maquinaria de reparo de incompatibilidades e os fatores que promovem a recombinação homóloga.

Por afetar a transcrição e o reparo, a perda completa de SETD2 tem efeitos pleiotrópicos: splicing alterado, um fenótipo mutador leve e alterações no tempo de replicação.

Carcinoma de células renais de células claras

SETD2 fica no cromossomo 3p ao lado de VHL, PBRM1 e BAP1. A região 3p é perdida precocemente na maioria dos carcinomas de células renais de células claras, e um segundo golpe inativa o alelo SETD2 restante em uma minoria substancial de casos.

A perda de SETD2 neste cenário tem sido associada a características de doença mais agressivas em algumas séries, e o trabalho mecanicista liga-a à ativação da sinalização Wnt/beta-catenina, entre outras vias.

Interpretação

Uma alteração de SETD2 é relatada como um achado de tumor; não há síndrome de câncer germinativo estabelecida e nenhuma terapia direcionada aprovada. Seu principal valor atualmente é como parte do retrato molecular de um tumor renal ou outro tumor.

Tal como acontece com outros grandes genes de cromatina, distinguir uma mutação truncada condutora de uma passageira requer o contexto clínico e genômico.

Contexto do câncer renal e direções de pesquisa

No carcinoma de células renais de células claras, SETD2 faz parte de um grupo de genes da cromatina do cromossomo 3p - com VHL, PBRM1 e BAP1 - cuja combinação molda o comportamento do tumor. A perda de SETD2 juntamente com a perda de BAP1 tem sido associada a piores resultados em algumas séries, razão pela qual estes genes são relatados juntos em painéis de tumores renais, mesmo sem um medicamento específico.

As direções de pesquisa incluem a exploração de defeitos leves de recombinação homóloga e de reparo de incompatibilidade que seguem a perda de H3K36me3 e o direcionamento do metabolismo alterado e da sinalização Wnt descrita em modelos nulos de SETD2. Nenhum se traduziu em uma terapia aprovada.

Principais conclusões

• ·SETD2 é o único autor do H3K36me3, ligando o alongamento da transcrição ao splicing e ao reparo do DNA.
• ·Está co-localizado com VHL, PBRM1 e BAP1 no cromossomo 3p e é perdido em um subconjunto de cânceres renais de células claras.
• ·O status de SETD2 é atualmente descritivo, sem uma síndrome de linha germinativa ou tratamento direcionado aprovado.