KMT2D e KMT2C: Reguladores Intensificadores Perdidos em Muitos Cânceres

Marcação de Intensificadores Ativos

Intensificadores são elementos regulatórios distais que aumentam a transcrição de seus genes alvo. KMT2D e KMT2C, dentro de complexos do tipo COMPASS, depositam H3K4me1 em intensificadores à medida que são ativados e apoiam o recrutamento de histonas acetiltransferases que adicionam H3K27ac.

Quando essas enzimas são perdidas, os intensificadores que deveriam ser ativados em um determinado tipo de célula são subativados, embotando o programa transcricional normal e, em muitos contextos, favorecendo um estado menos diferenciado.

Onde ocorrem mutações

A perda de KMT2D é um evento precoce definidor no linfoma folicular e é comum no linfoma difuso de grandes células B, câncer de bexiga, carcinoma de células escamosas de pulmão, câncer de cabeça e pescoço e meduloblastoma. O KMT2C sofre mutação recorrente em câncer de mama, próstata e outros tipos de câncer.

As mutações são geralmente truncadas e distribuídas por todo o gene, consistente com um padrão de perda de função do supressor de tumor, em vez de uma alteração oncogênica de ponto crítico.

Notas de Interpretação

Como KMT2C e KMT2D são genes muito grandes, eles acumulam mutações passageiras, e nem toda variante truncada é um condutor em um determinado tumor. As variantes germinativas do KMT2D causam a síndrome de Kabuki, um distúrbio do desenvolvimento, que é um contexto distinto da perda somática no câncer.

Não existe nenhuma terapia aprovada que vise diretamente a perda de KMT2C ou KMT2D, embora a restauração da atividade intensificadora, por exemplo, modulando a metilação oposta do H3K27, seja uma área de pesquisa.

O que isso adiciona a um perfil de tumor

Uma perda de KMT2C ou KMT2D raramente altera o tratamento por si só, mas contribui com o contexto. A perda do regulador intensificador está associada a um fenótipo tumoral menos diferenciado e, nos cânceres escamosos de bexiga e pulmão, essas mutações fazem parte da ampla interrupção do remodelador da cromatina que caracteriza essas doenças.

Há evidências laboratoriais preliminares de que tumores deficientes em KMT2D podem ser mais sensíveis a certos agentes, incluindo inibidores de desmetilase KDM, mas nada clínico. Por enquanto, o valor está principalmente em explicar a biologia do tumor e em sinalizar um possível contexto de síndrome de Kabuki quando uma variante parece ser germinativa.

Principais conclusões

• ·KMT2D e KMT2C escrevem a marca H3K4me1 que sinaliza intensificadores ativos.
• ·Mutações truncadas de perda de função são frequentes em linfomas e em muitos cânceres epiteliais.
• ·Seu grande tamanho significa que as mutações dos passageiros são comuns e o status do motorista depende do contexto.