Perda de SMARCB1 e Tumores Rhabdóides
Os tumores rabdóides malignos são cânceres agressivos da primeira infância, surgindo no rim, no cérebro (onde são chamados de tumores teratóides/rabdóides atípicos) e nos tecidos moles. A maioria é causada pela perda bialélica de um único gene, SMARCB1, uma subunidade central do complexo de remodelação da cromatina SWI/SNF.
Resposta Rápida
Os tumores rabdóides malignos são cânceres agressivos da primeira infância, surgindo no rim, no cérebro (onde são chamados de tumores teratóides/rabdóides atípicos) e nos tecidos moles. A maioria é causada pela perda bialélica de um único gene, SMARCB1, uma subunidade central do complexo de remodelação da cromatina SWI/SNF.
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Epigenética do Câncer e Reguladores da Cromatina
Abra o guia completo de 15 artigosUm câncer quase sem mutações
Os tumores rabdóides têm uma das cargas de mutação mais baixas de qualquer câncer humano. Na maioria dos casos, o único evento genético recorrente é a perda de ambos os alelos SMARCB1, demonstrando que a desativação de uma única subunidade de remodelação da cromatina pode ser suficiente para conduzir a uma malignidade agressiva.
Os complexos SWI/SNF usam ATP para reposicionar nucleossomos e manter acessíveis os intensificadores de genes de diferenciação. Sem SMARCB1, o complexo não consegue manter estes potenciadores e as células são mantidas num estado proliferativo e indiferenciado.
A Síndrome de Predisposição
Uma minoria substancial de crianças com tumores rabdóides carrega uma variante germinativa SMARCB1 (ou, raramente, SMARCA4), causando a síndrome de predisposição ao tumor rabdóide. Essas crianças tendem a apresentar-se mais jovens e podem desenvolver tumores em mais de um local.
Por causa disso, o teste da linha germinativa é recomendado para crianças diagnosticadas com um tumor rabdóide, e as famílias afetadas recebem aconselhamento genético e vigilância.
A Dependência EZH2
As células deficientes em SMARCB1 dependem da atividade oposta do complexo PRC2, e especificamente de EZH2, para manter seu estado repressivo de cromatina. Esta relação sintético-letal é a base para testar inibidores de EZH2 em tumores rabdóides e no sarcoma epitelióide deficiente em SMARCB1, onde o tazemetostato é aprovado.
A perda de coloração SMARCB1 (INI1) por imuno-histoquímica é o teste de diagnóstico padrão.
Caminho de teste e realidade de tratamento
A sequência de diagnóstico é a perda de coloração de SMARCB1 (INI1) na imuno-histoquímica, a confirmação da perda bialélica de SMARCB1 por sequenciamento ou análise de número de cópias e, em seguida, teste de linha germinativa para identificar a síndrome de predisposição de tumor rabdóide. A coloração SMARCA4 (BRG1) é adicionada quando o SMARCB1 é retido, mas a histologia ainda sugere um tumor rabdóide.
O tratamento padrão continua sendo a terapia multimodal intensiva — cirurgia, quimioterapia e, quando apropriado, radioterapia — porque os resultados com o inibidor de EZH2 tazemetostato como agente único têm sido modestos em tumores rabdóides especificamente e melhores no sarcoma epitelióide. Os ensaios estão testando o tazemetostato em combinação e no início do curso.
Principais conclusões
- ·Os tumores rabdóides são impulsionados principalmente pela perda bialélica de SMARCB1 em um genoma quase silencioso.
- ·As variantes da linha germinativa SMARCB1 causam uma síndrome de predisposição, portanto, o teste da linha germinativa é recomendado.
- ·A perda de SMARCB1 cria uma dependência de EZH2 explorada por inibidores de EZH2 em tumores relacionados.
Coloque esses genes no contexto da via
Perguntas frequentes
Como pode um câncer quase sem mutações ser tão agressivo?
Os tumores rabdóides mostram que a desativação de uma única subunidade de remodelação da cromatina, SMARCB1, é suficiente para manter as células em um estado proliferativo indiferenciado sem mutações condutoras adicionais.
Uma criança com tumor rabdóide deve fazer testes de linha germinativa?
Sim. Uma minoria substancial é portadora de uma variante germinativa SMARCB1 (ou raramente SMARCA4) que causa a síndrome de predisposição ao tumor rabdóide, o que afeta a vigilância e o aconselhamento familiar.
Por que os inibidores de EZH2 são relevantes aqui?
Células deficientes em SMARCB1 dependem de EZH2 para manter a cromatina repressiva, uma relação sintético-letal; o tazemetostato foi aprovado no sarcoma epitelióide deficiente em SMARCB1 relacionado.
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