Como o MYC impulsiona a amplificação transcricional oncogênica no câncer

MYC como um amplificador transcricional dependente do contexto

MYC-MAX liga muitos promotores e intensificadores e pode aumentar a expressão de programas já ativos, mas o modelo de 'amplificador universal' não é uma regra de tudo ou nada. MYC também mostra preferência de sequência, interage com fatores específicos da linhagem e pode reprimir ou alterar indiretamente genes selecionados. A saída observada muda com a abundância de MYC, acessibilidade da cromatina e sistema experimental.

MYC pode aumentar a produção de RNA polimerase I e III e a expressão de genes ribossômicos e metabólicos, expandindo a capacidade biossintética em células em proliferação. Essas dependências motivaram estudos de biogênese de ribossomos, tradução e inibidores transcricionais. A sensibilidade não é uniforme nos tumores alterados por MYC e uma dependência mecanicista não estabelece benefício clínico para um agente em investigação.

Reprogramação metabólica orientada por MYC: glicólise e dependência de glutamina

MYC pode aumentar a expressão de genes glicolíticos, do metabolismo da glutamina e biossintéticos, incluindo LDHA, transportadores de glicose selecionados e programas de glutaminase. A magnitude e a direção desta religação metabólica dependem da disponibilidade de nutrientes, da linhagem e dos co-diretores; 'vício em glutamina' é um fenótipo experimental e não uma propriedade universal de todo tumor alterado por MYC.

Esses padrões metabólicos motivaram estudos de dependências de glutaminase, tradução e redox. A actividade numa linha celular amplificada por MYC não estabelece por si só um biomarcador clínico, e as alegações de resistência aos pontos de controlo requerem evidências de tumor e de contexto imunitário. O status atual do ensaio deve ser verificado separadamente do mecanismo de via.

Estresse induzido por MYC e alterações cooperativas

A alta atividade de MYC pode envolver ARF-p53, BIM e outros programas de resposta ao estresse em alguns modelos, criando uma tensão entre proliferação e apoptose. O resultado depende do nível de MYC, da duração, do tecido e do estado do ponto de verificação e das vias de sobrevivência. O MYC pode cooperar com alterações que reduzem a apoptose, mas nenhuma co-mutação é necessária em todos os cânceres causados ​​pelo MYC.

A ativação da família BCL2, a interrupção da via TP53 e outras adaptações podem cooperar com MYC em doenças definidas. Linfomas de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 formam um grupo diagnóstico e biológico específico, enquanto outros cânceres alterados por MYC usam combinações diferentes. A evidência mimética de BH3 depende da dependência anti-apoptótica, do tipo de câncer e do cenário rotulado ou do ensaio; O status MYC por si só não é um biomarcador de tratamento.

Amplificação, translocação e ativação oncogênica de MYC entre tipos de câncer

Os genes da família MYC podem ser ativados por amplificação, rearranjo, sequestro de intensificador ou sinalização a montante. O linfoma de Burkitt geralmente carrega um rearranjo imunoglobulina-MYC, enquanto os linfomas de células B de alto grau podem carregar MYC com rearranjos BCL2. Em tumores sólidos, a prevalência de amplificação varia de acordo com a histologia e o ensaio, portanto, porcentagens não datadas de câncer pan-câncer podem obscurecer diferenças importantes entre coortes.

A amplificação de MYCN é uma característica biológica adversa estabelecida usada na estratificação de risco de neuroblastoma. Aurora A pode estabilizar MYCN em sistemas experimentais, motivando estratégias indiretas. A expressão de MYC também é influenciada pela sinalização MAPK, PI3K-AKT e WNT, mas não é o ponto final inevitável ou exclusivo de todas as alterações nessas vias.

Direcionando MYC: BET Bromodomain, CDK7 e inibidores Aurora A

A inibição direta do MYC é um desafio porque o MYC é parcialmente desordenado e não possui uma bolsa catalítica profunda convencional. As estratégias indiretas incluem a interrupção da função MYC-MAX, co-reguladores transcricionais, como proteínas BET, tradução, metabolismo ou dependências sintéticas. A inibição de BET pode reduzir a expressão de MYC em modelos selecionados, mas a regulação de MYC não é uniformemente dependente do superintensificador e a atividade clínica não pode ser inferida a partir de alterações na expressão da linhagem celular.

As abordagens direcionadas a CDK7-, Aurora A-, BET- e MYC-MAX atuam em diferentes níveis e permanecem dependentes do contexto. Alguns podem reduzir a produção de MYC ou MYCN nos modelos, mas o envolvimento do alvo, a toxicidade e a atividade clínica são questões separadas. As combinações com a inibição da família BCL2 são estratégias de pesquisa, e não conclusões que decorrem automaticamente do status MYC.

Principais conclusões

• ·MYC pode amplificar amplos programas transcricionais ativos ao mesmo tempo em que produz efeitos seletivos de gene e linhagem; não é um amplificador literal de cada gene ativo.
• ·O estresse causado por MYC pode selecionar adaptações antiapoptóticas, mas co-alterações e dependências variam de acordo com a doença e não criam um biomarcador mimético universal de BH3.
• ·A amplificação de MYCN é usada na estratificação de risco de neuroblastoma, enquanto a biologia de Aurora A – MYCN permanece uma área de pesquisa terapêutica indireta.
• ·Os inibidores de BET e CDK7 podem alterar os programas transcricionais, mas as reduções na expressão de MYC em modelos não são um biomarcador de eficácia universal.
• ·Os rearranjos de MYC e BCL2 definem um contexto específico de linfoma de células B de alto grau; combinações investigacionais requerem suas próprias evidências clínicas.