ARID1A e o Complexo SWI/SNF: Remodelação da Cromatina no Câncer

O que SWI/SNF faz

O DNA é enrolado em octâmeros de histonas para formar nucleossomos, que por padrão bloqueiam o acesso a sequências reguladoras. O complexo SWI/SNF hidrolisa ATP através de sua subunidade catalítica (SMARCA4 ou SMARCA2) para reposicionar ou remover nucleossomos em promotores e intensificadores.

Isto o torna essencial para a expressão gênica específica de linhagem, diferenciação e, em alguns contextos, para a atividade de programas supressores de tumor e reparo de DNA.

ARID1A como um supressor de tumor

ARID1A é uma subunidade de ligação ao DNA que ajuda a direcionar o complexo para locais específicos. Mutações ARID1A com perda de função são a lesão SWI/SNF mais comum e recorrem em células claras do ovário e carcinoma endometrioide, câncer endometrial, câncer gástrico, câncer de bexiga e colangiocarcinoma.

A maioria das mutações ARID1A são truncadas e levam à perda de proteína, que pode ser detectada por imuno-histoquímica e é usada para diagnóstico em alguns tumores.

Outras Subunidades e Cânceres Distintos

A perda de SMARCB1 define tumores rabdóides malignos e sarcoma epitelióide. A perda de SMARCA4 leva ao carcinoma de pequenas células do tipo hipercalcêmico do ovário e a um subconjunto de tumores torácicos agressivos. A perda de PBRM1 é comum no carcinoma de células renais de células claras.

Cada perda de subunidade produz um espectro tumoral característico, portanto o gene específico é importante.

Vulnerabilidades emergentes

Os cânceres mutantes SWI/SNF podem depender da atividade complexa residual ou de vias de compensação. Células deficientes em ARID1A mostram sensibilidade à inibição do parálogo ARID1B, aos inibidores de EZH2, aos inibidores de PARP e ATR em alguns modelos e resposta alterada ao bloqueio do ponto de verificação imunológico.

Tumores deficientes em SMARCB1 ou SMARCA4 estão sendo tratados com inibidores de EZH2, com tazemetostato aprovado para sarcoma epitelióide. A maioria das outras abordagens permanece investigacional.

Notas de Interpretação

Uma alteração de subunidade SWI/SNF deve ser identificada especificamente (ARID1A vs SMARCB1 vs SMARCA4 e assim por diante), porque as associações tumorais e quaisquer pistas terapêuticas diferem.

A perda da subunidade proteica por imuno-histoquímica apoia a inativação funcional, complementando o sequenciamento.

Principais conclusões

• ·SWI/SNF (BAF) usa ATP para reposicionar nucleossomos e abrir DNA regulador.
• ·Suas subunidades sofrem mutação coletivamente em cerca de 20 por cento dos cânceres; A perda de ARID1A é a mais comum.
• ·Diferentes perdas de subunidades (SMARCB1, SMARCA4, PBRM1) definem diferentes tipos de tumor.
• ·As pistas letais sintéticas incluem EZH2, ARID1B e direcionamento de resposta a danos no DNA, principalmente em investigação.