ATM Função genética
ATM Serina/Treonina Quinase
Visão geral
ATM é uma quinase mestre ativada por quebras de fita dupla de DNA que fosforila centenas de substratos para coordenar a resposta a danos no DNA, incluindo pontos de verificação do ciclo celular e reparo de DNA.
Mecanismo Molecular
Resumo do Mecanismo
Quebras de fita dupla de DNA ativam ATM por meio de autofosforilação mediada por complexo MRN em Ser1981, liberando dímeros ATM em monômeros ativos que fosforilam >700 substratos para coordenar reparo, pontos de verificação e apoptose.
Mecanismo Passo a Passo
DSBs são detectados em segundos pelo complexo MRN (nuclease MRE11, RAD50 ATPase, adaptador NBS1). MRN recruta ATM e estimula sua atividade quinase através da interação direta com o motivo de ligação ATM do NBS1.
ATM sofre autofosforilação intermolecular em Ser1981 (e Ser367, Ser1893), rompendo contatos homodímeros e liberando monômeros ATM ativos que se espalham ao longo da cromatina flanqueando a quebra.
ATM fosforila a histona H2AX em Ser139 (γH2AX) em segundos sobre domínios de megabase que flanqueiam a quebra. γH2AX serve como plataforma de acoplamento para MDC1, que amplifica o recrutamento ATM em um ciclo de feedback positivo.
ATM fosforila BRCA1 em Ser1387/Ser1423, promovendo recrutamento de BRCA1 para DSBs e coordenação de reparo de recombinação homóloga na fase S/G2.
Se o dano for irreparável, a sinalização sustentada de ATM/CHK2 e a ativação de p53 promovem apoptose ou senescência em vez de permitir que uma célula danificada entre novamente no ciclo celular.
Reguladores a montante
Recruta ATM diretamente para DSBs e estimula sua atividade de quinase
Ativar ATM em resposta ao estresse osmótico e ao estresse de replicação sem DSBs
Acetila ATM Lys3016, necessário para ativação completa de quinase em DSBs
Alvos a jusante
Andaime de amplificação DSB
Cascata de quinase de ponto de verificação → parada G1/S, intra-S, G2/M
Início do reparo HR
estabilização de p53 → parada ou apoptose
Principais modificações pós-tradução
Ruptura de dímero; monomerização; ativação de quinase
Necessário para ativação; TIP60 é ativado por H4K16ac em DSBs
Regula a estabilidade da proteína ATM e a amplitude de atividade
Mecanismo de Doença
Variantes ATM de linha germinativa patogênicas bialélicas causam ataxia-telangiectasia, que inclui fenótipos neurológicos, imunológicos e de radiossensibilidade e aumento do risco de câncer. Alterações germinativas heterozigóticas e alterações tumorais somáticas levantam questões diferentes. A perda de ATM afeta a sinalização dos pontos de verificação e está sendo estudada com estratégias de ATR, PARP e danos ao DNA, mas a sensibilidade clínica não é uniforme e o status de ATM não deve ser tratado como equivalente à deficiência de BRCA1/2.
Referências de banco de dados
Principais Caminhos
- ·Resposta a danos no DNA
- ·Caminho de sinalização ATM
- ·Ponto de verificação do ciclo celular
- ·Recombinação homóloga
Associações de Doenças
- ·Ataxia-telangiectasia
- ·Predisposição ao câncer de mama
- ·Leucemia linfocítica crônica
Atividade de Pesquisa
ATM é um alvo ativamente estudado: cerca de 75+ ensaios clínicos que o mencionam estão atualmente sendo recrutados em ClinicalTrials.gov. A atividade experimental reflete o interesse da pesquisa, e não o benefício comprovado — os designs, os parâmetros de avaliação e as populações variam amplamente.
Rastrear testes de ATM
Ensaios oncológicos novos e alterados, resumidos em linguagem simples a cada dia.
Parceiros Funcionais
Perguntas comuns sobre ATM
O que o ATM faz?
ATM é uma serina/treonina quinase mestre ativada por quebras de fita dupla de DNA através do complexo MRN (MRE11–RAD50–NBS1). Uma vez ativo, fosforila centenas de substratos, incluindo H2AX, CHK2, BRCA1 e p53, para ativar simultaneamente vias de reparo do DNA e impor pontos de verificação do ciclo celular.
Que doença é causada por mutações ATM?
Mutações germinativas ATM causam ataxia-telangiectasia (A-T), uma síndrome autossômica recessiva rara caracterizada por ataxia cerebelar progressiva, telangiectasias oculocutâneas, deficiência imunológica, hipersensibilidade à radiação e risco de câncer dramaticamente elevado - particularmente linfomas e leucemias.
Qual é o papel do ATM no câncer?
Mutações somáticas de ATM ocorrem em ~15% das leucemias linfocíticas crônicas, linfoma de células do manto e câncer de próstata. A perda de ATM prejudica a resposta ao dano ao DNA, permitindo que as células acumulem mutações e também sensibilizando os tumores à quimioterapia que danifica o DNA e aos inibidores de PARP.
Como o ATM ativa o p53?
ATM fosforila p53 na serina-15, interrompendo sua interação com MDM2 e prevenindo a degradação mediada pela ubiquitina. ATM também fosforila CHK2, o que reforça a estabilização do p53 através da fosforilação da serina-20. Este relé de quinase garante uma ativação rápida e robusta do p53 em poucos minutos após danos no DNA.