RB1 Função genética
Corepressor Transcricional RB 1
Visão geral
RB1 codifica a proteína retinoblastoma, o supressor de tumor arquetípico que restringe a progressão do ciclo celular sequestrando fatores de transcrição E2F. A perda bialélica é necessária para o retinoblastoma e é frequente em muitos tipos de câncer.
Mecanismo Molecular
Resumo do Mecanismo
O pRb hipofosforilado reforça a parada G1 ligando fatores de transcrição E2F e recrutando complexos HDAC para silenciar genes da fase S. A hiperfosforilação sequencial de pRb mediada por CDK4 / 6 → CDK2 inativa o pRb e compromete irreversivelmente as células à divisão.
Mecanismo Passo a Passo
Em G0/G1 inicial, pRb é hipofosforilado e se liga a E2F1/2/3 através de seu domínio de bolso, recrutando HDAC1/2 e BRG1 para formar um complexo co-repressor que silencia genes alvo de E2F necessários para entrada na fase S.
E2F1/2/3, agora parcialmente ativo, transcreve ciclina E e CDK2. CDK2 – ciclina E hiperfosforila pRb em Ser811, Thr821 e Thr826, completando a inativação de pRb através da repulsão eletrostática de E2F.
O pRb totalmente hiperfosforilado libera todos os fatores E2F ligados. E2F1/2/3 livres atuam como ativadores transcricionais de ciclina A, PCNA, MCM2-7, RRM1/2 e DNA polimerase δ – produtos genéticos necessários para a progressão da fase S.
O estado de pRb hiperfosforilado é mantido através das fases S, G2 e M pela atividade sustentada de CDK2/CDK1. O pRb é reativado pela desfosforilação mediada por PP1/PP2A na saída mitótica, restabelecendo a repressão G1 nas células filhas.
p16INK4a (CDKN2A) inibe CDK4/6, impedindo a fosforilação de pRb e bloqueando células em G1. A perda de RB1 (ou deleção de CDKN2A, ou amplificação de CDK4) ignora o ponto de restrição, explicando por que a via pRb é interrompida em praticamente todos os cânceres humanos.
Reguladores a montante
Fosforilação inicial de pRb em Ser780; primeira etapa do desvio do ponto de restrição
Hiperfosforilação completando a inativação de pRb; ciclo de feedback positivo
Desfosforilar pRb na saída mitótica, restaurando a repressão G1
Alvos a jusante
Silenciamento de promotores do gene da fase S via recrutamento HDAC
Compactação da cromatina em alvos E2F em G1
Remodelação da cromatina para reprimir a expressão do gene E2F
Principais modificações pós-tradução
Liberação parcial de HDAC; Ativação parcial de E2F - indução média de G1
Liberação E2F completa; Compromisso G1/S — irreversível
Reduz a afinidade de ligação de E2F; facilita a desrepressão
Mecanismo de Doença
A inativação bialélica de RB1 é o exemplo fundador do modelo supressor de tumor de dois golpes de Knudson. É essencial e suficiente para o desenvolvimento do retinoblastoma. A perda somática de RB1 é quase universal (~90%) no câncer de pulmão de pequenas células e comum no câncer de bexiga, osteossarcoma e câncer de mama triplo-negativo. A mutação RB1 é o biomarcador definidor da resistência ao inibidor de CDK4/6: sem pRb, não há substrato para a droga proteger.
Referências de banco de dados
Principais Caminhos
- ·Ciclo celular
- ·Regulação transcricional de E2F
- ·Senescência
- ·Diferenciação
Associações de Doenças
- ·Retinoblastoma
- ·Osteossarcoma
- ·Câncer de pulmão de pequenas células
- ·Câncer de bexiga
Atividade de Pesquisa
RB1 é um alvo ativamente estudado: cerca de 150+ ensaios clínicos que o mencionam estão atualmente sendo recrutados em ClinicalTrials.gov. A atividade experimental reflete o interesse da pesquisa, e não o benefício comprovado — os designs, os parâmetros de avaliação e as populações variam amplamente.
Rastrear testes de RB1
Ensaios oncológicos novos e alterados, resumidos em linguagem simples a cada dia.
Parceiros Funcionais
Perguntas comuns sobre RB1
O que o RB1 faz?
RB1 codifica pRb, que controla o ponto de restrição G1/S ligando e sequestrando fatores de transcrição E2F. O pRb hipofosforilado reprime ativamente os genes alvo E2F necessários para a entrada na fase S. A fosforilação da CDK4/6-ciclina D libera E2F e compromete a divisão da célula – um ponto sem retorno.
Quais tipos de câncer são causados por mutações RB1?
A perda bialélica de RB1 causa retinoblastoma - o primeiro câncer explicado pela hipótese de dois acertos de Knudson. A inativação somática do RB1 é quase universal no câncer de pulmão de pequenas células (~90%), comum no câncer de bexiga e no osteossarcoma, e ocorre em aproximadamente 20% dos cânceres de mama e de próstata.
O status de RB1 prevê a resposta aos inibidores de CDK4/6?
Sim — os inibidores de CDK4/6 funcionam mantendo o pRb em seu estado hipofosforilado ativo. Tumores com deleção ou mutação RB1 são intrinsecamente resistentes aos inibidores de CDK4/6 porque não há pRb para proteger. O status de RB1 é, portanto, um biomarcador preditivo crítico para palbociclib, ribociclibe e abemaciclib.