EZH2 e repressão Polycomb em câncer
EZH2 é a subunidade catalítica do complexo repressivo polycomb 2 (PRC2), que coloca marcas de metila na lisina 27 da histona H3 para compactar a cromatina e desligar genes. Tanto as mutações ativadoras quanto as inativadoras do EZH2 ocorrem no câncer, em diferentes tipos de tumores, razão pela qual o gene é descrito como dependente do contexto.
Resposta Rápida
EZH2 é a subunidade catalítica do complexo repressivo polycomb 2 (PRC2), que coloca marcas de metila na lisina 27 da histona H3 para compactar a cromatina e desligar genes. Tanto as mutações ativadoras quanto as inativadoras do EZH2 ocorrem no câncer, em diferentes tipos de tumores, razão pela qual o gene é descrito como dependente do contexto.
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Epigenética do Câncer e Reguladores da Cromatina
Abra o guia completo de 15 artigosComo PRC2 silencia genes
PRC2 catalisa mono-, di- e tri-metilação de H3K27. A marca trimetil (H3K27me3) é uma marca registrada da cromatina reprimida de forma estável e é lida por outros complexos policomb que compactam ainda mais a região. Durante o desenvolvimento, o PRC2 mantém os genes inapropriados para a linhagem.
EZH2 também tem funções além da metilação de H3K27, incluindo metilação de proteínas não histonas e funções independentes de PRC2, o que complica modelos simples do que uma alteração de EZH2 faz.
Contextos de ganho de função
No linfoma folicular e em um subconjunto de linfoma difuso de grandes células B, mutações pontuais recorrentes em EZH2 Y646 e resíduos próximos aumentam H3K27me3 e bloqueiam células B em um estado proliferativo semelhante ao centro germinativo. A alta expressão de EZH2 sem mutação também é observada em muitos tumores sólidos.
O tazemetostato inibidor de EZH2 é aprovado para linfoma folicular recidivante ou refratário mutante EZH2 e para sarcoma epitelióide, onde o mecanismo é diferente.
Perda de Função e Letalidade Sintética
Em malignidades mieloides e leucemia linfoblástica aguda de células T, ocorrem mutações inativadoras de EZH2, marcando-o como um supressor de tumor nesse cenário. Separadamente, os tumores que perderam a subunidade SWI/SNF SMARCB1, como o sarcoma epitelióide e os tumores rabdóides, tornam-se dependentes da atividade residual de EZH2, que é a razão para a utilização de um inibidor de EZH2.
Portanto, a mesma classe de medicamentos é usada tanto contra uma mutação de ganho de função de EZH2 quanto contra uma perda de SWI/SNF que cria dependência de EZH2.
Teste e Uso Prático
O uso de um inibidor de EZH2 no linfoma depende de um teste de mutação EZH2 validado, uma vez que o benefício está concentrado em tumores mutantes, enquanto a indicação de sarcoma epitelióide é definida pela perda de coloração SMARCB1 (INI1) em vez de um resultado EZH2. As duas indicações necessitam de ensaios complementares diferentes.
O tazemetostato é geralmente bem tolerado, sendo fadiga, náusea e citopenias os efeitos comuns e um pequeno risco a longo prazo de linfoma secundário observado em estudos iniciais. Sua modesta atividade de agente único na doença do tipo selvagem EZH2 é a razão pela qual as combinações são a principal direção de trabalhos futuros.
Principais conclusões
- ·EZH2 é a enzima que escreve a marca repressiva H3K27me3 como parte de PRC2.
- ·É um oncogene em linfomas de centro germinativo e um supressor de tumor em alguns cânceres mieloides.
- ·Os inibidores de EZH2 são aprovados para linfoma folicular mutante de EZH2 e para sarcoma epitelióide deficiente em SMARCB1.
Coloque esses genes no contexto da via
Perguntas frequentes
EZH2 é um oncogene ou um supressor de tumor?
Ambos, dependendo do contexto. As mutações pontuais de ativação tornam-no oncogênico nos linfomas do centro germinativo, enquanto as mutações inativadoras o marcam como um supressor de tumor em algumas leucemias mieloides e de células T.
Por que um inibidor de EZH2 funciona em sarcoma deficiente em SMARCB1 sem uma mutação de EZH2?
A perda da subunidade SWI/SNF SMARCB1 faz com que a célula dependa da atividade residual de EZH2 para manter a cromatina repressiva, uma relação sintético-letal que o inibidor explora.
Para quais tumores o tazemetostato é aprovado?
Linfoma folicular recidivante ou refratário mutante EZH2 e sarcoma epitelióide deficiente em SMARCB1 — duas justificativas mecanísticas diferentes para o mesmo medicamento.
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