Metilação do DNA no Câncer: Silenciamento e Instabilidade

Duas mudanças opostas ao mesmo tempo

As células normais mantêm a maioria das regiões promotoras densas de CpG (ilhas CpG) não metiladas e ativas, enquanto metilam elementos repetitivos e desertos genéticos para mantê-los quietos. O câncer inverte isso em ambas as frentes.

A hipermetilação focal de promotores supressores de tumor, por exemplo CDKN2A, MLH1 ou BRCA1, silencia esses genes tão eficazmente quanto uma deleção. Simultaneamente, a hipometilação global reativa elementos transponíveis, promove instabilidade cromossômica e pode ativar genes que deveriam estar desligados.

Como surge

A metilação é escrita pelas enzimas DNMT e revertida através das enzimas TET. Expressão alterada ou mutação destes, alterações metabólicas que afetam os cofatores de que necessitam e mutações nos reguladores da cromatina que os orientam, todos contribuem.

As mutações IDH1 e IDH2 são um exemplo claro: o oncometabólito que elas produzem inibe as enzimas TET e as desmetilases de Jumonji, causando um fenótipo hipermetilador.

Usos de diagnóstico e detecção

O perfil de metilação de todo o genoma é agora um classificador de rotina para tumores e sarcomas do sistema nervoso central, muitas vezes resolvendo casos que a histologia não consegue. Testes de metilação de gene único, como o status do promotor MGMT, orientam o tratamento no glioblastoma.

Os padrões de metilação no DNA circulante são a base de vários testes de detecção precoce de múltiplos tipos de câncer, porque podem indicar tanto a presença quanto o tecido de origem de um tumor.

Da metilação à terapia

A metilação do DNA pode ser drogada de maneira limitada. Os agentes hipometilantes azacitidina e decitabina depletam o DNMT1 e são padrão nas síndromes mielodisplásicas de alto risco e, com venetoclax, na leucemia mieloide aguda; seu efeito em tumores sólidos tem sido fraco. Os inibidores de IDH reduzem indiretamente a hipermetilação causada pelo IDH mutante.

Uma descoberta de hipermetilação do promotor em um relatório é ocasionalmente útil diretamente — o status de MGMT no glioblastoma é o caso mais claro — mas mais frequentemente explica por que um supressor de tumor é silencioso apesar de uma sequência intacta, ou apoia uma classificação de tumor baseada em metilação. O lado do medicamento é abordado no guia de agentes hipometilantes.

Principais conclusões

• ·Os cânceres combinam a hipermetilação do promotor focal com a hipometilação de todo o genoma.
• ·A hipermetilação do promotor pode silenciar os supressores de tumor tão completamente quanto uma mutação ou deleção.
• ·O perfil de metilação é usado para classificação de tumores e para detecção de câncer de DNA circulante.