Agentes Hipometilantes: Azacitidina e Decitabina

Como funcionam

Nas doses baixas utilizadas clinicamente, estes fármacos actuam principalmente através de hipometilação em vez de citotoxicidade directa. Incorporados ao DNA no lugar da citidina, eles formam uma ligação covalente e irreversível com o DNMT1 enquanto ele tenta copiar o padrão de metilação para a nova fita.

DNMT1 é então degradado, de modo que cada divisão celular subsequente dilui ainda mais a metilação. Genes silenciados, incluindo alguns supressores de tumor e genes que tornam as células leucêmicas mais visíveis ao sistema imunológico, podem ser reexpressos.

Onde são usados

Azacitidina e decitabina são padrão para síndromes mielodisplásicas de alto risco e para leucemia mielomonocítica crônica. Na leucemia mieloide aguda, a azacitidina combinada com o inibidor BCL2 venetoclax é agora amplamente utilizada em pacientes não adequados para quimioterapia intensiva.

Uma combinação oral de decitabina com cedazuridina, que bloqueia sua degradação no intestino, permite dosagem ambulatorial.

O que esperar

As respostas são tipicamente lentas, muitas vezes levando de quatro a seis ciclos, e o tratamento é continuado enquanto estiver funcionando. A piora precoce do hemograma é comum e não indica necessariamente falha.

Esses agentes modificam o curso da doença e podem melhorar a sobrevivência nas populações estudadas, mas não são curativos por si só, e a doença mutante TP53 tende a responder de forma menos duradoura.

Uso prático e limitações

A azacitidina é administrada por injeção subcutânea ou infusão durante sete dias de um ciclo de 28 dias; a decitabina usa um esquema de cinco dias, e a combinação oral decitabina-cedazuridina reproduz a exposição sem linha intravenosa. A principal toxicidade é a mielossupressão, sendo também comuns reações no local da injeção, náuseas e fadiga.

Dois limites moldam as expectativas. O benefício leva meses para aparecer, portanto o tratamento não é interrompido precocemente para uma resposta lenta, e é continuado enquanto funciona, porque a interrupção geralmente leva à recaída. A doença mieloide mutante TP53 responde, mas raramente de forma duradoura, e a adição de venetoclax é agora a opção mais ativa na leucemia mieloide aguda.

Principais conclusões

• ·A azacitidina e a decitabina prendem e esgotam o DNMT1, causando perda progressiva da metilação do DNA.
• ·Eles são padrão para síndromes mielodisplásicas de alto risco e, com venetoclax, para LMA.
• ·As respostas se desenvolvem ao longo de vários meses e geralmente não são curativas por si só.