Alongamento Alternativo de Telômeros: Imortalidade Independente da Telomerase

Um mecanismo baseado em recombinação

Em células ALT-positivas, os telômeros atuam como modelos uns para os outros durante a síntese de DNA mediada por recombinação, de modo que o comprimento dos telômeros é mantido ou estendido sem telomerase. As características incluem comprimentos de telômeros muito heterogêneos, círculos de DNA telomérico extracromossômico e corpos nucleares associados a ALT.

Essas características podem ser detectadas por ensaios especializados, como hibridização in situ por fluorescência de telômeros e ensaios de círculo C, que são principalmente ferramentas de pesquisa ou de laboratório de referência.

A conexão ATRX e DAXX

ATRX e DAXX formam um complexo que deposita a variante de histona H3.3 em regiões repetitivas incluindo telômeros. A perda de qualquer uma das proteínas desestabiliza a cromatina telomérica e é encontrada na grande maioria dos tumores ALT-positivos, embora a perda por si só não seja suficiente para estabelecer ALT.

Como a perda de ATRX ou DAXX pode ser avaliada por imuno-histoquímica, ela é frequentemente usada como um marcador substituto em patologia.

Quais tumores o utilizam

ALT é enriquecida em tumores neuroendócrinos pancreáticos, muitos sarcomas incluindo osteossarcoma e leiomiossarcoma, e glioblastoma e neuroblastoma pediátricos. Nos tumores neuroendócrinos pancreáticos, a perda de ATRX ou DAXX e ALT têm sido associadas a um comportamento mais agressivo.

Não se esperaria que estratégias direcionadas à telomerase afetassem tumores ALT-positivos, o que é uma razão prática pela qual a distinção é estudada.

Implicações práticas e de pesquisa

O uso prático imediato de uma avaliação de ALT é prognóstico em ambientes específicos - notadamente tumores neuroendócrinos pancreáticos, onde a perda de ATRX ou DAXX e ALT marcam uma doença mais agressiva - e como uma pista para uma predisposição tumoral subjacente relacionada ao ATRX quando a perda é germinativa.

Terapeuticamente, ALT é um alvo de pesquisa e não um tratamento. As células positivas para ALT dependem fortemente da ATR quinase e de vias específicas de recombinação e estresse de replicação, e os inibidores de ATR e agentes relacionados estão sendo explorados pré-clinicamente e em ensaios iniciais para este grupo.

Principais conclusões

• ·ALT mantém os telômeros por recombinação em vez de telomerase, em 10 a 15 por cento dos cânceres.
• ·Está intimamente ligado à perda de ATRX ou DAXX, que pode ser rastreada por imuno-histoquímica.
• ·É comum em tumores neuroendócrinos, sarcomas e alguns tumores cerebrais pediátricos.