Duplicação do genoma completo: um passo macroevolutivo no câncer

O que a duplicação faz para um tumor

Com quatro cópias de cada gene em vez de duas, uma célula pode tolerar mutações subsequentes de perda de função e perdas cromossômicas que de outra forma seriam letais. A duplicação do genoma completo atua, portanto, como um tampão que permite maior instabilidade genômica a jusante.

Ele também fornece matéria-prima para a evolução do número de cópias, e genomas duplicados tendem a continuar perdendo cromossomos gradualmente em direção a um estado quase triplóide.

Associações e Pré-requisitos

A duplicação do genoma completo está fortemente associada à mutação TP53, que remove uma barreira à proliferação com um número anormal de cromossomos. No entanto, uma grande fração dos tumores duplicados são do tipo selvagem TP53, muitas vezes com defeitos na parada G1 mediada por E2F.

Sua frequência varia de acordo com a linhagem do tumor e se correlaciona com a taxa de proliferação, e prediz independentemente o aumento da morbidade em vários tipos de câncer.

Como é detectado

A duplicação do genoma completo é inferida, não medida diretamente. Os algoritmos examinam a distribuição de estados de número de cópias específicos de alelos e a fração do genoma que mostra contagens de alelos principais de dois ou mais para decidir se ocorreu uma duplicação.

As análises de tempo podem colocar o evento em relação a outras mutações. Se uma duplicação é troncular (em todas as células tumorais) ou subclonal tem um peso prognóstico diferente, com a duplicação subclonal ligada a uma recaída precoce no câncer de pulmão.

Isso altera o tratamento?

A duplicação do genoma completo não é em si um alvo de tratamento, e nenhuma terapia é selecionada apenas com base no status de duplicação. O seu valor é prognóstico – prevê independentemente resultados piores em muitos cancros – e mecanicista, uma vez que um genoma duplicado e instável é o pano de fundo contra o qual evolui a resistência impulsionada pelo número de cópias.

A pesquisa está testando se tumores duplicados têm vulnerabilidades exploráveis, por exemplo, dependência do ponto de verificação de montagem do fuso ou de proteínas motoras mitóticas específicas para tolerar seu número anormal de cromossomos. Estas são ideias em fase de laboratório, não opções atuais.

Principais conclusões

• ·A duplicação do genoma completo duplica todo o conjunto de cromossomos em um evento, amortecendo perdas posteriores.
• ·Está associado à perda de TP53 e a pior prognóstico em muitos tipos de câncer.
• ·É inferido a partir de padrões de número de cópias específicos de alelos e questões de temporização truncal versus subclonal.