Pontuações de HRD e cicatrizes genômicas: o que significa um resultado positivo de HRD

Três métricas de cicatriz

O escore clássico de cicatriz genômica combina três medidas genômicas amplas: perda de heterozigosidade de tamanho intermediário, desequilíbrio alélico telomérico e transições de estado em grande escala (grandes segmentos do genoma com número de cópias alterado). Cada um reflete o reparo propenso a erros que domina quando a recombinação homóloga falha.

Estes são geralmente somados em um único número, e um limite define HRD positivo. Alguns ensaios adicionam um teste de mutação BRCA1/BRCA2, portanto, um tumor é chamado de HRD positivo se a pontuação da cicatriz for alta ou se uma variante patogênica do BRCA estiver presente.

Um registro histórico, não um estado atual

As cicatrizes persistem mesmo que o tumor tenha restaurado a função de reparo, por exemplo, através de uma mutação de reversão BRCA. Um tumor pode, portanto, ser positivo para cicatriz, mas não mais deficiente, o que é uma razão proposta para alguns tumores positivos para HRD não responderem conforme o esperado.

Abordagens mais recentes adicionam análise de assinatura mutacional ou leituras funcionais, tais como formação de foco RAD51 para estimar a capacidade de reparo atual.

HRD-positivo não é mutante BRCA

Um resultado positivo para HRD pode surgir sem qualquer mutação BRCA, de causas como metilação do promotor BRCA1, perda de RAD51C ou outros eventos. Por outro lado, tumores com alterações ATM ou CHEK2 muitas vezes não são positivos para cicatrizes, porque esses genes atuam mais cedo na resposta ao dano e não produzem o mesmo padrão.

O rótulo descreve um fenótipo genômico em um contexto validado específico, e seu valor preditivo é específico do tipo de tumor e do ensaio.

Como um resultado HRD é realmente usado

No câncer de ovário seroso de alto grau, um resultado positivo para HRD validado (uma pontuação de cicatriz alta ou uma mutação BRCA tumoral) é usado para prever maior benefício da manutenção do inibidor de PARP e ajuda a definir expectativas para a sensibilidade à platina. No câncer de próstata e de pâncreas, a ênfase muda para mutações genéticas específicas, em vez da pontuação composta, e na maioria dos outros tipos de tumores, o teste de HRD não é padrão.

Um resultado HRD negativo ou desconhecido não exclui benefício imediato, e um resultado positivo não o garante, particularmente quando uma mutação de reversão restaurou o reparo. A pontuação é uma entrada preditiva, interpretada dentro do ensaio e tipo de tumor em que foi validada; o lado do medicamento é abordado no guia do inibidor de PARP.

Principais conclusões

• ·As pontuações de HRD inferem deficiência a partir de cicatrizes em todo o genoma, não a partir de uma medição de reparo direto.
• ·As cicatrizes são um registro histórico e podem persistir após um tumor recuperar a função de reparo.
• ·HRD-positivo é um fenótipo genômico que é mais amplo e não equivalente a uma mutação BRCA.