Assinaturas Mutacionais: Lendo a História de um Tumor

Como uma assinatura é definida

A estrutura mais estabelecida classifica cada substituição de base única pela mudança (por exemplo C>T) e pelas bases flanqueadoras, dando 96 categorias. Grandes conjuntos de dados pan-cancerígenos foram fatorados matematicamente em um conjunto de assinaturas de referência, cada uma delas uma distribuição de probabilidade sobre essas 96 categorias.

Existem catálogos adicionais para pequenas inserções e exclusões e para rearranjos estruturais. Algumas assinaturas de referência têm uma causa conhecida; outros permanecem de etiologia desconhecida.

O que as assinaturas podem sugerir

Uma assinatura UV dominante aponta para exposição solar; uma assinatura do tabaco para a mutagénese relacionada com o tabagismo; uma assinatura de muitas pequenas deleções na microhomologia para deficiência de recombinação homóloga; uma assinatura de contexto TpC para atividade APOBEC.

As assinaturas se acumulam ao longo do tempo, de modo que um genoma tumoral carrega uma mistura que reflete toda a sua história, incluindo processos que estavam ativos precocemente e agora estão silenciosos.

Limites Interpretativos

O ajuste de assinatura é uma estimativa estatística. Contagens baixas de mutações, painéis direcionados em vez de genomas inteiros, artefatos de sequenciamento e assinaturas de referência estreitamente relacionadas reduzem a confiança.

Uma assinatura associada a um defeito de reparo é uma evidência de suporte, não um ensaio funcional, e deve ser lida juntamente com as variantes reais detectadas e o contexto clínico.

Da Assinatura à Ação

Uma minoria de assinaturas atualmente carrega peso clínico direto. As assinaturas de deficiência de recombinação homóloga e reparo de incompatibilidade podem apoiar decisões de tratamento que geralmente são feitas em ensaios dedicados, e uma revisão ou assinatura APOBEC ajuda a explicar uma contagem de mutações inesperadamente alta. A maioria das outras assinaturas são descritivas.

A regra prática é que uma assinatura reforça ou desafia um resultado obtido de outra forma. Raramente é a base isolada para uma terapia, e uma chamada de assinatura fraca ou derivada do painel deve ser tratada com cautela.

Principais conclusões

• ·Assinaturas mutacionais são padrões específicos de contexto deixados por processos mutacionais distintos.
• ·Eles podem implicar exposições como UV ou tabaco, ou defeitos como HRD ou perda de revisão.
• ·A análise de assinatura é uma estimativa probabilística que depende muito da amplitude do ensaio e da contagem de mutações.