Reparo por Excisão de Nucleotídeos, Xeroderma Pigmentoso e Resposta de Platina

Duas maneiras de entrada: global e acoplada à transcrição

O reparo global por excisão de nucleotídeos do genoma examina todo o genoma em busca de lesões que distorcem a hélice. O reparo acoplado à transcrição é desencadeado quando a RNA polimerase para em uma lesão em um gene ativamente transcrito, priorizando o reparo da fita modelo.

Após o reconhecimento, o DNA ao redor da lesão é desenrolado, um pequeno segmento de fita simples de cerca de 25 a 30 nucleotídeos contendo o dano é excisado pelas nucleases ERCC1-XPF e XPG, e uma polimerase e uma ligase restauram a sequência.

Xeroderma Pigmentoso

A perda bialélica de função em genes de reparo por excisão de nucleotídeos (os grupos de complementação XP) causa xeroderma pigmentoso, caracterizado por extrema sensibilidade ao sol e um risco muito aumentado de câncer de pele em idade precoce, às vezes com características neurológicas.

A condição demonstra o papel da via na proteção contra a mutagênese ultravioleta. Os tumores de indivíduos afetados carregam uma grande carga de alterações C>T nos locais da dipirimidina que definem a assinatura mutacional ultravioleta.

O problema do biomarcador ERCC1

Como o reparo por excisão de nucleotídeos remove os adutos de platina-DNA, a baixa atividade da via deveria, em princípio, prever maior sensibilidade à platina. Muitos estudos correlacionaram a baixa expressão de ERCC1 com uma melhor resposta de platina em cânceres de pulmão, ovário e outros.

A tradução para um teste clínico validado não foi bem-sucedida, em parte porque os anticorpos disponíveis não distinguem de forma confiável a isoforma ERCC1 funcional e porque a expressão é apenas uma leitura indireta da capacidade de reparo. Um conceito de via biologicamente correto não é automaticamente um biomarcador utilizável.

O que isso significa na prática hoje

Apesar de décadas de estudo, o status de reparo por excisão de nucleotídeos não orienta atualmente a dosagem de platina ou a escolha do medicamento em oncologia de rotina. O uso prático mais claro da via é o reconhecimento do xeroderma pigmentoso, onde o diagnóstico conduz a uma proteção ultravioleta rigorosa, à vigilância dermatológica e à prevenção de radiação desnecessária.

Na genômica tumoral, uma forte assinatura mutacional ultravioleta ou aduto de platina pode apoiar uma suspeita de histórico de exposição ou um defeito de reparo, mas este é um contexto interpretativo e não um resultado acionável. O interesse da pesquisa mudou no sentido de combinar leituras de vias de reparo com outros marcadores, em vez de depender apenas do ERCC1.

Principais conclusões

• ·O reparo por excisão de nucleotídeos remove lesões volumosas que distorcem a hélice, incluindo fotoprodutos UV e adutos de platina.
• ·A perda herdada causa xeroderma pigmentoso, com câncer de pele precoce e uma forte assinatura mutacional UV.
• ·ERCC1 baixo tem sido associado à sensibilidade à platina em pesquisas, mas não é um biomarcador clínico estabelecido.