Reparo por Excisão de Base: Pequenas Lesões, Grandes Consequências

Uma glicosilase para cada lesão

A via começa quando uma DNA glicosilase específica do dano reconhece uma base alterada e cliva a ligação que a liga à estrutura açúcar-fosfato, deixando um sítio abásico. OGG1 lida com 8-oxoguanina, MUTYH remove adenina mal pareada com 8-oxoguanina, UNG remove uracila e MPG remove várias bases alquiladas.

Uma endonuclease AP (APE1) então corta a estrutura, uma polimerase preenche a lacuna usando a fita oposta como modelo e uma ligase a sela. O reparo de patch curto substitui um único nucleotídeo; o reparo de patch longo substitui vários.

Por que isso é importante no câncer

A perda bialélica herdada de MUTYH ou NTHL1 causa síndromes de polipose recessiva, mostrando que um defeito de reparo por excisão de base por si só pode conduzir a formação de tumor através de mutações pontuais acumuladas.

O reparo por excisão de base também cruza com a resposta de quebra de fita simples. PARP1 liga quebras de fita simples, incluindo aquelas que surgem durante o reparo por excisão de base, e recruta fatores de reparo. Esta conexão está subjacente à relação sintético-letal entre a inibição de PARP e a deficiência de recombinação homóloga.

O que um teste pode ou não mostrar

A maior parte do sequenciamento clínico não mede diretamente a capacidade de reparo por excisão de base. Ele relata variantes em genes individuais, como MUTYH ou NTHL1, cujo significado depende da zigosidade e da classificação das variantes.

Uma assinatura mutacional dominada por transversões G:C para T:A pode sugerir manipulação prejudicada do dano oxidativo, mas a análise da assinatura é interpretativa e dependente do ensaio, em vez de um ensaio funcional definitivo.

Onde se conecta ao tratamento

A pegada terapêutica da via é indireta. O reparo por excisão de base gera quebras de fita simples que o PARP1 detecta, portanto, os inibidores de PARP - abordados em um guia dedicado - exploram a resposta de quebra de fita simples a jusante em vez do próprio reparo por excisão de base. Nenhum medicamento aprovado tem como alvo uma glicosilase de reparo por excisão de base.

Para doenças hereditárias, a identificação da perda bialélica de MUTYH ou NTHL1 move uma pessoa para uma via de vigilância colorretal e gastrointestinal superior intensiva. Do lado do tumor, os genes de reparo por excisão de base são principalmente úteis para explicar uma assinatura mutacional dominada por alterações de G:C para T:A, e não para selecionar a terapia.

Principais conclusões

• ·O reparo por excisão de base corrige danos de base pequenos e sem distorção de hélice usando glicosilases específicas da lesão.
• ·A perda bialélica de MUTYH ou NTHL1 causa polipose recessiva, confirmando a via como supressora de tumor.
• ·A via se conecta à resposta de quebra de fita simples dependente de PARP explorada pela terapia letal sintética.