Metilação do promotor MGMT: um biomarcador de tratamento de glioma

Uma proteína de reparo que se sacrifica

MGMT transfere o grupo alquil agressor da O6-metilguanina para um de seus próprios resíduos de cisteína, restaurando a guanina. Isto inativa a molécula MGMT permanentemente, portanto a capacidade de reparo depende da rapidez com que a célula pode produzir nova proteína MGMT.

Se a O6-metilguanina persistir na replicação, ela se emparelha incorretamente com a timina, e o ciclo fútil de reparo de incompatibilidade desencadeia quebras de fita e morte celular. Tumores com MGMT abundante resistem a isso; tumores com pouco MGMT, não.

Por que a metilação do promotor é importante

A metilação de sítios CpG no promotor MGMT reduz a transcrição e reduz a proteína MGMT. No glioblastoma recém-diagnosticado tratado com temozolomida, um promotor metilado está associado a melhores resultados e é tanto prognóstico quanto preditivo do benefício do agente alquilante.

Os ensaios usaram o status de metilação para estratificar o tratamento; por exemplo, a adição de lomustina à temozolomida foi estudada especificamente em tumores metilados. O status não garante uma resposta individual e é uma entrada entre várias.

Advertências do ensaio

A metilação de MGMT é tipicamente medida por PCR específico para metilação, pirosequenciamento ou matriz de metilação, e resultados próximos ao limiar podem ser discordantes entre os métodos. Não existe um limite único universalmente acordado.

A qualidade da amostra, a pureza do tumor e os locais CpG específicos interrogados afetam a determinação, portanto o método e qualquer valor quantitativo devem ser mantidos com o resultado.

Como o status alimenta as decisões de tratamento

No glioblastoma recém-diagnosticado, o estado de metilação informa, em vez de ditar, o tratamento. A maioria dos pacientes ainda recebe temozolomida com radioterapia, independentemente do status, mas um promotor metilado fortalece o argumento para abordagens baseadas em agentes alquilantes e tem sido usado para selecionar pacientes para regimes intensificados, como a adição de lomustina. Em pacientes mais velhos ou mais frágeis, um promotor não metilado pode alterar o equilíbrio em direção à radioterapia isolada ou a um curso mais curto.

O status é prognóstico e também preditivo, por isso também molda as conversas sobre o curso provável e a elegibilidade do teste. É uma entrada juntamente com o status de IDH, idade, status de desempenho e extensão da ressecção cirúrgica.

Principais conclusões

• ·MGMT reverte a alquilação de O6-guanina em uma reação estequiométrica autoinativadora.
• ·A metilação do promotor silencia o MGMT e prevê maior benefício da temozolomida no glioblastoma.
• ·Os ensaios de metilação variam perto do limite, portanto o método e o ponto de corte pertencem ao relatório.