Mutações do promotor TERT: reativando a telomerase

Duas alterações recorrentes não codificantes

As duas mutações de hotspot, em posições comumente rotuladas como C228T e C250T a montante do local de início de TERT, geram cada uma um motivo idêntico de 11 pares de bases que é um local de ligação para fatores de transcrição da família ETS. Isto aumenta a transcrição do TERT e restaura a atividade da telomerase.

Por estarem fora da sequência de codificação, essas mutações são ignoradas por ensaios que cobrem apenas éxons. É necessária uma cobertura dedicada do promotor para detectá-los.

Onde eles ocorrem

Mutações no promotor TERT são frequentes em melanoma, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, câncer urotelial (de bexiga) e alguns cânceres de tireoide. Eles são incomuns em muitos outros tipos de tumores, que mantêm os telômeros por outros meios.

Em alguns ambientes elas estão entre as primeiras alterações detectáveis; em outros, eles aparecem mais tarde. O seu peso prognóstico é específico do tipo de tumor e, no cancro da bexiga, por exemplo, a elevada actividade da telomerase correlacionou-se com o resultado de forma mais consistente do que apenas o estado de mutação do promotor.

Usos de diagnóstico

Em nódulos da tireoide e em tumores do sistema nervoso central, o status do promotor TERT contribui para a classificação molecular juntamente com outros marcadores. Nos testes de câncer de bexiga baseados na urina, as mutações do promotor estão sendo estudadas como um marcador de detecção e monitoramento.

Como acontece com qualquer marcador único, o resultado é interpretado dentro de um algoritmo de diagnóstico definido, em vez de isoladamente.

Interesse Terapêutico e Limites Atuais

A telomerase reativada é um alvo atraente porque é quase universal no câncer e em grande parte inativa no tecido normal, mas os inibidores diretos da telomerase não se traduziram em medicamentos amplamente eficazes, em parte porque o atraso antes que os telômeros criticamente curtos importem é longo. Os tumores mutantes do promotor TERT são, por enquanto, tratados de acordo com sua histologia e outros fatores.

O valor clínico mais firme das mutações é diagnóstico e prognóstico: refinando a classificação de nódulos de tireoide e tumores do sistema nervoso central, contribuindo para a estratificação de risco em câncer de bexiga e servindo como um marcador clonal estável para DNA de tumor circulante e ensaios de detecção baseados em urina em estudo.

Principais conclusões

• ·Duas mutações pontuais recorrentes do promotor TERT criam locais de ligação ETS e reativam a telomerase.
• ·Eles são comuns em melanoma, glioblastoma, fígado, bexiga e alguns cânceres de tireoide.
• ·Eles são não codificantes e requerem ensaios que cubram especificamente a região promotora.