Senescência induzida por oncogene: uma barreira integrada ao câncer

Uma resposta inesperada a um oncogene

A expressão de um oncogene ativado em uma célula humana primária normalmente causa uma breve explosão de proliferação seguida por uma parada estável. A célula permanece metabolicamente ativa, mas nunca mais se divide.

Isto foi caracterizado pela primeira vez para RAS oncogênico e desde então tem sido observado com BRAF, MYC e outros. Isso explica por que eventos oncogênicos isolados geralmente não são suficientes para iniciar um tumor.

Como a prisão é aplicada

A sinalização oncogênica impulsiona a hiper-replicação, que produz estresse de replicação do DNA e ativa a resposta ao dano ao DNA. Paralelamente, o produto CDKN2A p16INK4a acumula e bloqueia RB em seu estado ativo.

O eixo p53-p21 contribui para estabelecer a parada. A senescência, portanto, fica na intersecção das duas principais vias supressoras de tumor, RB e p53.

O fenótipo secretor associado à senescência

As células senescentes secretam uma mistura de citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento e proteases conhecidas como SASP. Isto pode reforçar a paragem na mesma célula e espalhar a senescência às vizinhas, e pode recrutar células imunitárias que eliminam as células senescentes.

O SASP tem dois gumes: sustentado ao longo do tempo, ele também pode criar um ambiente pró-inflamatório de remodelação de tecidos que favorece o crescimento de células que escaparam da prisão.

Um exemplo visível

Nevos melanocíticos benignos (toupeiras) freqüentemente carregam a mutação BRAF V600E, mas permanecem com crescimento interrompido por décadas. Eles são uma ilustração clínica da senescência induzida por oncogene que mantém um clone mutante sob controle.

A progressão para melanoma normalmente requer eventos adicionais, tais como perda da via CDKN2A ou TP53 ou mutação do promotor TERT, que permitem escapar da parada.

Por que isso é importante

Encontrar um forte fator oncogênico em uma lesão não indica por si só malignidade; a mesma mutação pode estar presente em tecido senescente benigno.

A senescência também está sendo estudada como um estado terapêutico a ser induzido deliberadamente, seguido por drogas que matam células senescentes, mas essas abordagens são experimentais.

Principais conclusões

• ·Um oncogene ativado frequentemente desencadeia uma parada permanente em vez de um crescimento imediato.
• ·A parada usa sinalização de estresse de replicação mais as vias p16/RB e p53/p21.
• ·O SASP pode reforçar e, ao longo do tempo, prejudicar a supressão tumoral.
• ·As toupeiras mutantes BRAF mostram senescência em ação; a fuga requer alterações adicionais.