Mutagênese APOBEC: Uma Fonte Interna de Mutações de Câncer

Da defesa antiviral aos danos ao genoma

APOBEC3A e APOBEC3B atuam no DNA de fita simples, que é exposto transitoriamente durante a replicação, transcrição e reparo. A desaminação da citosina produz uracila; o processamento subsequente produz transições C>T ou, por meio de um intermediário básico, transversões C>G.

As mutações ocorrem frequentemente em agrupamentos ao longo de uma fita, um padrão chamado kataegis, refletindo uma explosão processiva de desaminação em um trecho de DNA de fita simples exposto.

Tempo e subclonalidade

A atividade de APOBEC tende a ser episódica em vez de constante. Como resultado, a assinatura é frequentemente enriquecida entre mutações subclonais, o que significa que estava ativa após o ancestral comum mais recente do tumor e continua a gerar heterogeneidade.

Isto faz da APOBEC um impulsionador da diversificação genômica contínua, o que tem implicações sobre o quão representativa é qualquer biópsia única.

Ligação à resistência ao tratamento

O trabalho de laboratório mostrou que algumas terapias direcionadas podem induzir APOBEC3A em células persistentes tolerantes a medicamentos, acelerando o acúmulo de mutações e o surgimento de resistência. As assinaturas APOBEC também são enriquecidas em tumores que progrediram após longas respostas à terapia direcionada.

Esta é uma evidência mecanicista e pré-clínica. Não existe uma forma aprovada de suprimir clinicamente a atividade da APOBEC, e uma assinatura elevada da APOBEC não é atualmente um biomarcador acionável.

Por que ainda é importante sem ser acionável

Embora uma assinatura de APOBEC elevada não selecione atualmente uma terapia, ela carrega valor interpretativo. Ele sinaliza um tumor que está se diversificando ativamente, o que afeta o nível de confiança a ser depositado em uma única biópsia e aumenta a probabilidade prévia de que a resistência surja através de mutações recém-adquiridas, em vez de clones pré-existentes.

Mutações associadas a APOBEC também geram desproporcionalmente neoantígenos potenciais, de modo que o processo é parte do motivo pelo qual alguns tumores fortemente mutados são imunogênicos. Ensaios de agentes que exploram o estresse de replicação criado pela APOBEC, como os inibidores de ATR, mantêm-no como um alvo futuro plausível.

Principais conclusões

• ·As enzimas APOBEC3 desaminam a citidina em DNA de fita simples, produzindo agrupamentos de mutação no contexto TpC.
• ·A assinatura é frequentemente subclonal, então APOBEC impulsiona a contínua heterogeneidade intratumoral.
• ·APOBEC tem sido associada à resistência à terapia em modelos, mas ainda não é um biomarcador clínico.