Síntese de Translesão: Tolerância a Danos e Mutagênese

Trocando a Polimerase

As polimerases replicativas possuem sítios ativos compactos que param em bases danificadas. Polimerases de translesão como Pol eta, Pol iota, Pol kappa e REV1, juntamente com o extensor Pol zeta, possuem sítios ativos mais abertos que podem acomodar um modelo distorcido.

Um gatilho chave é a monoubiquitinação do grampo deslizante PCNA em garfos paralisados, o que aumenta a afinidade das polimerases de translesão para o terminal do iniciador. Após o bypass, a polimerase de alta fidelidade é restaurada.

A precisão depende da lesão

Pol eta copia dímeros de ciclobutano ultravioleta com relativa precisão, razão pela qual sua perda causa uma forma variante de xeroderma pigmentoso com sensibilidade UV apesar do reparo de excisão intacto.

Para muitas outras lesões, as polimerases de desvio inserem uma base incorreta, de modo que a síntese de translesão é uma fonte importante de mutações pontuais após exposição genotóxica. As lacunas pós-replicativas deixadas em lesões opostas também podem ser preenchidas posteriormente por essas polimerases.

Relevância para a resistência ao tratamento

Como a síntese de translesão permite que as células sobrevivam aos danos do DNA causados ​​pela quimioterapia e continuem a se dividir, a alta atividade da via tem sido associada em modelos de laboratório com tolerância à platina e outros agentes, e com o acúmulo acelerado de mutação observado em células persistentes tolerantes a medicamentos.

Esta é uma justificativa pré-clínica para direcionar a via, não uma estratégia clínica estabelecida, e nenhum inibidor de síntese de translesão é um tratamento padrão.

Lendo em um relatório de tumor

A síntese da translesão não é algo que um relatório clínico mede ou atua. A sua principal relevância interpretativa é como uma explicação para o acúmulo acelerado de mutações, muitas vezes com sabor de APOBEC, observado em células persistentes tolerantes a medicamentos e em tumores que recidivam após uma longa resposta à terapia direcionada.

Os inibidores investigacionais de REV1 ou Pol zeta visam atenuar a mutagênese e a resistência induzidas pela quimioterapia e estão em testes iniciais. Até que estes amadureçam, o caminho é melhor entendido como uma biologia de base que molda a forma como a resistência evolui, em vez de algo a testar.

Principais conclusões

• ·A síntese de translesão tolera danos ao DNA replicando-se através dele com polimerases especializadas.
• ·O processo é frequentemente sujeito a erros e contribui para a mutagênese após exposição genotóxica.
• ·Seu papel na sobrevivência aos danos da quimioterapia torna-o um alvo de pesquisa para resistência, ainda não clínico.