Polipose associada a MUTYH: risco recessivo de reparo por excisão de base

A lesão que MUTYH defende contra

As espécies reativas de oxigênio convertem a guanina em 8-oxoguanina, que emparelha prontamente com a adenina durante a replicação. Se não for corrigido, isso produz transversões G:C para T:A. MUTYH extirpa a adenina mal pareada para que a síntese de reparo possa restaurar a base correta.

Quando a função MUTYH é perdida em ambos os alelos, as transversões G:C para T:A se acumulam, incluindo acertos recorrentes nos genes APC e KRAS que promovem a formação de adenoma. O espectro do tumor se sobrepõe à polipose adenomatosa familiar, mas a contagem de pólipos geralmente é menor.

Herança recessiva e interpretação de resultados

A polipose associada a MUTYH requer duas variantes patogênicas, uma herdada de cada progenitor. Portadores de uma única variante patogênica não apresentam a síndrome, embora tenha sido estudado se os portadores monoparalelos apresentam um risco colorretal modestamente aumentado e continue sendo um tópico de avaliação contínua.

Um relatório listando uma variante patogênica de MUTYH mais uma variante de significado incerto não pode ser considerado como doença bialélica; é necessário acompanhamento laboratorial da variante incerta e correlação clínica.

Como ela se distingue de outras síndromes de polipose

A polipose adenomatosa familiar relacionada à APC é dominante e normalmente produz centenas a milhares de pólipos. A síndrome de Lynch é causada pela perda do gene de reparo de incompatibilidade e produz tumores com deficiência de reparo de incompatibilidade. A polipose associada ao MUTYH é recessiva, geralmente causa dezenas de pólipos e os tumores geralmente são proficientes no reparo de incompatibilidades.

Como as apresentações se sobrepõem, o teste de painel multigênico que inclui APC, MUTYH e os genes de reparo de incompatibilidade é comumente usado quando um fenótipo de polipose adenomatosa é identificado.

Implicações de Vigilância e Gestão

Um diagnóstico bialélico confirmado altera a vigilância em vez do tratamento medicamentoso: colonoscopia em intervalos mais curtos desde o início da idade adulta, endoscopia gastrointestinal superior devido ao risco de pólipo duodenal e consciência dos riscos menores aumentados de alguns outros tipos de câncer. A carga de pólipos geralmente permanece controlável endoscopicamente, mas uma carga pesada ou avançada pode levar à colectomia.

Como a herança é recessiva, os testes em cascata concentram-se no status de portador de um parceiro quando os futuros filhos são a questão, e nos irmãos, cada um com uma chance em quatro de também ser bialélico. Parentes monoparalelos são comuns e seus cuidados seguem orientações da população geral ou ajustadas ao histórico familiar, em vez do protocolo completo da síndrome.

Principais conclusões

• ·A polipose associada a MUTYH é autossômica recessiva e necessita de duas variantes patogênicas.
• ·A perda desta glicosilase de reparo por excisão de base conduz transversões de G:C para T:A em APC e KRAS.
• ·Uma única variante MUTYH não estabelece a síndrome; variantes incertas necessitam de acompanhamento laboratorial.