Síndrome de Lynch: Triagem de tumor versus confirmação de linha germinativa

Duas perguntas diferentes

A triagem de tumor pergunta se um câncer mostra sinais de deficiência de reparo de incompatibilidade. Os testes de linha germinativa perguntam se a pessoa é portadora de uma variante patogênica hereditária que explicaria tal deficiência e conferiria risco ao longo da vida.

O primeiro é feito no tumor e agora é quase universal no câncer colorretal e endometrial; a segunda é feita em DNA normal, geralmente sangue ou saliva, após aconselhamento e consentimento apropriados.

Como funciona a triagem de tumores

Dois métodos são usados, muitas vezes juntos. A imunohistoquímica verifica se as quatro proteínas de reparo de incompatibilidades (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) estão presentes nas células tumorais. O teste de instabilidade molecular de microssatélites procura as alterações de comprimento no DNA repetitivo que se acumulam quando o reparo falha.

Um tumor que apresenta perda de proteína ou alta instabilidade de microssatélites é descrito como deficiente no reparo de incompatibilidades. Este é o resultado positivo da triagem que desencadeia etapas adicionais.

Por que a deficiência não é o mesmo que a síndrome de Lynch

A maioria dos cânceres colorretais com deficiência de reparo de incompatibilidade são esporádicos, causados ​​pelo silenciamento adquirido do gene MLH1 através da metilação do promotor, frequentemente junto com uma mutação BRAF V600E. Estes não são herdados.

O teste de reflexo para metilação de MLH1 e BRAF é, portanto, usado para separar casos prováveis ​​esporádicos daqueles que justificam testes de linha germinativa. Tumores com perda inexplicável de proteínas ou perda de MSH2, MSH6 ou PMS2 têm maior probabilidade de refletir a síndrome de Lynch.

Confirmando o Diagnóstico

O teste de linha germinativa dos genes de reparo de incompatibilidades e de EPCAM para uma deleção específica que silencia MSH2 é usado para confirmar a síndrome de Lynch. O teste de painel também pode revelar que a causa subjacente é um gene de predisposição totalmente diferente.

Alguns pacientes apresentam mutações genéticas de reparo de incompatibilidade somáticas bialélicas (apenas tumor), que explicam a deficiência sem risco hereditário. Distinguir isso da síndrome de Lynch pode exigir análise pareada de tumor e linha germinativa.

Notas de Interpretação

Um resultado de tumor deficiente no reparo de incompatibilidade ou com alta instabilidade de microssatélites tem relevância de tratamento por si só, uma vez que pode indicar benefício de inibidores de ponto de verificação imunológico, mas isso é separado da questão do risco hereditário.

Somente uma variante patogênica de linha germinativa confirmada estabelece a síndrome de Lynch e impulsiona recomendações de vigilância e testes familiares.

Principais conclusões

• ·A triagem de tumores (imuno-histoquímica, instabilidade de microssatélites) sinaliza uma possível síndrome de Lynch.
• ·A maioria dos cânceres colorretais deficientes são esporádicos, provenientes da metilação de MLH1 com BRAF V600E.
• ·O teste de linha germinativa em DNA normal é necessário para confirmar a síndrome de Lynch.
• ·A deficiência tumoral tem sua própria relevância de tratamento separada do risco hereditário.