Reparo de incompatibilidade de DNA e síndrome de Lynch

Mecanismo de reparo de incompatibilidade e fenótipo MSI-High

A revisão da DNA polimerase e o reparo de incompatibilidades juntos mantêm baixos os erros de replicação. MutSα ou MutSβ reconhece incompatibilidades selecionadas e loops de inserção/exclusão, enquanto MutLα ajuda a coordenar a incisão, excisão e ressíntese da fita. As reduções exatas da taxa de erro variam de acordo com o sistema e não devem ser apresentadas como um número fixo.

Quando ambas as cópias funcionais de um gene MMR são perdidas ou MLH1 é epigeneticamente silenciado, erros de inserção/deleção podem se acumular em microssatélites. O MSI pode ser avaliado com abordagens validadas de PCR ou sequenciamento, enquanto o dMMR pode ser avaliado através de padrões de expressão de proteínas e outros métodos. As mudanças de quadro de codificação podem gerar neoantígenos, mas o reconhecimento imunológico e a resposta ao tratamento ainda dependem da apresentação do antígeno e do ambiente tumoral mais amplo.

Síndrome de Lynch: Genética Clínica e Espectro do Câncer

A síndrome de Lynch segue herança autossômica dominante, mas o risco de câncer varia substancialmente por gene, variante, sexo, idade e histórico familiar. O NCI PDQ descreve câncer colorretal, endometrial e outros cânceres associados e fornece evidências datadas e específicas do gene, em vez de uma faixa universal de risco ao longo da vida.

A triagem universal de tumores com imuno-histoquímica MMR, MSI ou sequenciamento validado é amplamente recomendada para cânceres colorretais recém-diagnosticados e é usada em vias de câncer endometrial. Um exame de tumor anormal não é uma confirmação da linha germinativa. A avaliação liderada pela genética determina se os testes de linha germinativa e os testes em cascata são apropriados, e os cronogramas de vigilância devem vir das orientações especializadas atuais e não desta página.

Silenciamento epigenético de MLH1 em câncer colorretal esporádico com MSI-High

Muitos tumores colorretais com perda de MLH1/PMS2 são esporádicos e mostram hipermetilação do promotor MLH1. O BRAF V600E está associado à via metilada esporádica no câncer colorretal e pode ajudar a refinar a probabilidade da síndrome de Lynch. Nem o status BRAF nem a metilação devem ser convertidos em uma regra de risco hereditário livre de exceções sem o algoritmo completo e o contexto clínico.

As vias reflexas podem incluir teste BRAF e/ou análise de metilação de MLH1 após perda de MLH1/PMS2. A via apropriada difere de acordo com o tipo de tumor e o protocolo local, e a epimutação constitucional do MLH1 ou outras explicações incomuns podem exigir consideração especializada. As decisões sobre testes de linha germinativa devem, portanto, seguir o padrão patológico, o histórico pessoal e familiar e as orientações genéticas atuais.

Pembrolizumabe em MSI-High Cancer: Evidência Clínica

A evidência de inibidor de ponto de verificação para tumores MSI-alto/dMMR é específica para indicação, idade, tratamento anterior, teste e produto. A primeira aprovação independente de tumor foi historicamente importante, mas a sua população e condições exatas devem ser lidas a partir da rotulagem atual, em vez de abreviadas para “qualquer tumor com alto índice de MSI”.

No câncer colorretal MSI-high/dMMR irressecável ou metastático, o KEYNOTE-177 apoiou uma aprovação de pembrolizumabe de primeira linha descrita pela fonte da FDA abaixo. Outros regimes de checkpoint têm evidências e rótulos separados. Um resultado MSI alto ou dMMR apoia uma discussão oncológica; não garante a resposta nem substitui a avaliação do contexto da doença e da validade do teste.

Principais conclusões

• ·MMR corrige incompatibilidades de replicação selecionadas; a perda de função pode gerar MSI, mas o MSI e o dMMR são medidos com ensaios diferentes.
• ·A síndrome de Lynch requer uma interpretação de risco hereditário de um achado de linha germinativa patogênica; tumor dMMR ou MSI-high é uma pista de triagem, não o diagnóstico.
• ·A metilação de MLH1 e BRAF V600E podem suportar uma via colorretal esporádica, mas raras exceções e diferenças de tipo de tumor impedem uma regra absoluta.
• ·A evidência do ponto de verificação é específica do produto, da doença, do tratamento prévio e do teste, e nenhum biomarcador garante resposta.
• ·A triagem universal de tumores é amplamente utilizada para o câncer colorretal, enquanto a confirmação da linha germinativa, os testes familiares e a vigilância requerem cuidados orientados pela genética.