Mutações de revisão POLE e POLD1: Tumores Ultramutados

O que a revisão faz

Durante a replicação, a DNA polimerase épsilon (POLE) e delta (POLD1) sintetizam as cadeias principais e atrasadas. Quando uma base errada é adicionada, a polimerase pode deslocar o terminal do iniciador para o seu sítio de exonuclease 3' para 5' e eliminar o erro antes de continuar. Essa correção integrada reduz a taxa de erro de replicação em aproximadamente duas ordens de grandeza.

Alterações missense no domínio da exonuclease, como POLE P286R ou V411L, e POLD1 S478N, prejudicam essa correção sem interromper a síntese. Os erros acumulam-se em todo o genoma, produzindo tumores frequentemente descritos como “ultramutados” – contagens de mutações bem superiores às dos tumores deficientes em reparação de incompatibilidades.

Uma assinatura mutacional distinta

A perda de revisão deixa um padrão característico: um forte excesso de alterações C>A em locais TCT e alterações C>T em locais TCG. Esta assinatura é detectável pela análise do genoma ou exoma e ajuda a distinguir uma alteração genuína do POLE do driver de uma variante incidental do domínio da exonuclease de significado incerto.

Como uma variante POLE passageira fora do domínio de exonuclease não produz esse padrão, a localização da variante relatada e qualquer análise de assinatura devem ser lidas em conjunto, em vez de tratar o nome do gene sozinho como informativo.

Linha germinativa versus descobertas somáticas

Variantes de domínio de exonuclease de linhagem germinativa causam polipose associada à revisão por polimerase, uma condição dominante rara ligada a pólipos colorretais e câncer e a tumores endometriais e outros. Um resultado da linha germinativa, portanto, tem implicações para os parentes e justifica uma avaliação genética.

Um driver POLE somente somático, comum em um subconjunto de cânceres endometrial e colorretal, descreve o tumor e não indica por si só uma condição hereditária. Distinguir os dois geralmente requer testes de tecidos normais pareados.

Por que a distinção é importante para a interpretação

Os tumores ultramutados geram muitos neoantígenos previstos, e os cânceres endometriais POLE-driver são frequentemente discutidos como um subgrupo molecular favorável. Essa observação ao nível da população não é uma instrução de tratamento individual, e o contexto experimental e regulamentar ainda se aplica.

Os valores de TMB de painéis direcionados podem não ser confiáveis ​​no limite extremo, portanto, um resultado ultramutado pode precisar de confirmação com um ensaio mais amplo e correlação com a assinatura mutacional.

Como um resultado ultramutado é usado

No câncer endometrial, uma mutação patogênica confirmada no domínio da exonuclease POLE define um dos quatro subgrupos moleculares e está consistentemente ligada a resultados excelentes, a tal ponto que o tratamento adjuvante de desescalada está sendo estudado para doença mutante POLE em estágio inicial. Essa é uma direção de pesquisa e não uma prática estabelecida, e se aplica especificamente a drivers genuínos de domínio de exonuclease, e não a qualquer variante POLE.

Em todos os tipos de tumor, a carga muito alta de neoantígenos de cânceres com deficiência de revisão é o motivo pelo qual eles são discutidos juntamente com o bloqueio do ponto de verificação imunológico, e alguns responderam mesmo quando os limites padrão de carga mutacional do tumor não foram claramente atingidos. A ligação entre mecanismo e imunogenicidade é desenvolvida nos guias de neoantígenos e carga mutacional tumoral.

Principais conclusões

• ·A perda de revisão de POLE e POLD1 produz contagens de mutação muito altas em todo o genoma.
• ·A localização do domínio de exonuclease da variante e sua assinatura mutacional orientam a interpretação.
• ·As descobertas da linha germinativa e do POLE somático respondem a perguntas diferentes e podem precisar de testes normais pareados.