Como funcionam os inibidores de PARP: letalidade sintética e aprisionamento

O que o PARP normalmente faz

PARP1 detecta quebras de DNA de fita simples e danos de base, liga a lesão e usa NAD+ para adicionar cadeias de poli(ADP-ribose) a si mesmo e a proteínas próximas. Isso recruta pontos de reparo e então libera o PARP para que o reparo possa ser concluído. É uma parte essencial da quebra de fita simples e do reparo por excisão de base.

Se as quebras de fita simples não forem reparadas, elas serão convertidas em quebras de fita dupla quando uma bifurcação de replicação passar por elas.

A ideia sintético-letal

Uma célula que também perdeu a recombinação homóloga — por exemplo, através da perda de BRCA1 ou BRCA2 — não pode reparar com precisão essas quebras de fita dupla associadas à replicação. Deve usar rotas propensas a erros, e o dano acumulado torna-se letal.

Nenhum dos defeitos por si só é fatal: as células normais toleram a inibição de PARP e as células deficientes em recombinação homóloga sobrevivem com PARP intacta. É a combinação que mata, que é o que significa “letalidade sintética”.

Aprisionamento de PARP adiciona citotoxicidade

Além de bloquear a atividade enzimática da PARP, a maioria dos inibidores de PARP também estabilizam a PARP no DNA - eles a “capturam”. Um complexo PARP-DNA preso é em si uma barreira à replicação e transcrição e é mais tóxico do que simplesmente remover a função PARP.

A potência de captura difere entre os medicamentos: o talazoparibe é o captador mais forte, o olaparibe e o rucaparib são intermediários, e isso explica em parte suas diferentes potências e toxicidade hematológica.

Além do BRCA e da Resistência

A atividade se estende a outros defeitos genéticos de recombinação homóloga (PALB2, RAD51C/D) e a tumores que são 'HRD-positivos' por testes de cicatrizes genômicas, embora a força preditiva varie de acordo com o tipo de câncer e ensaio. As alterações ATM e CHEK2 são preditivas menos confiáveis.

Os mecanismos de resistência incluem restauração da recombinação homóloga (mutações de reversão BRCA, perda de 53BP1), estabilização da forquilha de replicação, redução da absorção do medicamento e perda da própria PARP1.

Dosagem, toxicidade e a questão da leucemia

Todos são orais e continuados até progressão ou toxicidade inaceitável, mais frequentemente como manutenção após quimioterapia à base de platina. A toxicidade inicial dominante é a mielossupressão – anemia com olaparibe, rucaparib e talazoparibe, trombocitopenia com niraparibe – controlada pela interrupção da dose, redução e transfusão, com hemograma verificado inicialmente semanalmente e depois mensalmente. Náuseas e fadiga são comuns e o niraparib pode aumentar a pressão arterial e a frequência cardíaca.

Um pequeno excesso de síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda foi relatado com uso prolongado, geralmente em pacientes fortemente pré-tratados. Contagens baixas persistentes e inexplicáveis ​​levam a uma avaliação da medula óssea, e esse risco é ponderado em relação ao benefício de sobrevida livre de progressão e, em alguns ambientes, de sobrevida global.

Principais conclusões

• ·Os inibidores de PARP bloqueiam o reparo de quebra de fita simples; em células deficientes em HR, o dano resultante é letal.
• ·Eles também prendem PARP no DNA, e a força de captura difere entre as drogas.
• ·Mutações de reversão BRCA são uma rota bem documentada para resistência.