Helicases RECQ: Bloom, Werner e Manutenção do Genoma

O que essas helicases fazem

Helicases RECQ resolvem estruturas como G-quadruplexes, loops de deslocamento, garfos paralisados ​​e intermediários de recombinação. Ao dissolver as junções duplas de Holliday, o BLM suprime a recombinação cruzada, o que limita a perda de heterozigosidade.

Seus substratos ficam na junção de replicação e recombinação, de modo que a perda de RECQ tende a produzir instabilidade cromossômica em vez de uma única assinatura mutacional definida.

Três Síndromes Distintas

A perda bialélica de BLM causa a síndrome de Bloom: restrição de crescimento, sensibilidade ao sol e uma predisposição ampla e precoce ao câncer, com um excesso diagnóstico de trocas de cromátides irmãs. A perda bialélica de WRN causa a síndrome de Werner, um distúrbio segmentar de envelhecimento prematuro com sarcomas e outros tipos de câncer. Variantes RECQL4 estão subjacentes à síndrome de Rothmund-Thomson e conferem risco de osteossarcoma.

O fato de a mesma família de genes produzir fenótipos tão diferentes reflete os papéis não redundantes de helicases individuais.

WRN como um alvo letal sintético

Múltiplas triagens descobriram que as células cancerígenas com instabilidade de microssatélites dependem da atividade da helicase WRN, aparentemente porque as repetições expandidas do dinucleotídeo TA formam estruturas secundárias que requerem a resolução do WRN durante a replicação.

Os inibidores de WRN estão em desenvolvimento clínico para tumores com alto índice de MSI. Esta é uma área de investigação ativa, e a dependência é específica do contexto de deficiência de reparo e incompatibilidade, e não de uma característica geral do câncer.

Testes e a oportunidade WRN

Para as síndromes hereditárias, o diagnóstico baseia-se em características clínicas mais testes genéticos direcionados, com o ensaio de troca de cromátides irmãs ainda usado para a síndrome de Bloom. A confirmação é importante porque altera a vigilância do cancro e, em alguns contextos, a tolerância à quimioterapia e à radiação.

No lado do tumor, o item acionável é o status de instabilidade de microssatélites: um resultado alto de MSI agora sinaliza uma possível dependência de WRN, e inibidores de WRN estão sendo testados especificamente nesse grupo. Uma variante da família RECQ encontrada incidentalmente em um painel tumoral, por outro lado, raramente altera o manejo.

Principais conclusões

• ·As helicases RECQ resolvem estruturas de DNA que surgem na replicação e recombinação.
• ·A perda de BLM, WRN e RECQL4 causa síndromes de Bloom, Werner e Rothmund-Thomson respectivamente.
• ·Os cânceres com alto MSI mostram uma dependência de WRN agora sendo testada terapeuticamente.