A via da anemia de Fanconi: reparo de ligações cruzadas entre cadeias

Como o reparo de crosslink é organizado

Quando uma forquilha de replicação para em uma ligação cruzada entre cadeias, o complexo central de anemia de Fanconi é recrutado e monoubiquitina o par FANCD2-FANCI. Este complexo ativado coordena nucleases que desengatam a ligação cruzada e marcam o local para processamento posterior.

A quebra de fita dupla resultante é reparada por recombinação homóloga, razão pela qual os componentes a jusante da via se sobrepõem à rede BRCA. FANCD1 e FANCN são na verdade BRCA2 e PALB2.

Anemia de Fanconi, a Doença

A perda bialélica de um gene da anemia de Fanconi causa a síndrome hereditária: insuficiência da medula óssea, anomalias congênitas e um risco acentuadamente elevado de leucemia mieloide aguda e de carcinomas de células escamosas da cabeça, pescoço e região anogenital.

As células de indivíduos afetados são hipersensíveis a agentes de reticulação, tais como mitomicina C e diepoxibutano, e este teste de quebra de cromossomos permanece um ensaio de diagnóstico.

O que a associação ao Pathway implica para um relatório de tumor

Uma variante patogênica heterozigótica em um gene a jusante, como BRCA2 ou PALB2, acarreta um risco de câncer bem definido. Para muitos genes Fanconi a montante, o risco de cancro mono-paralelo é incerto ou específico do gene e não deve ser assumido que corresponda ao risco ao nível do BRCA.

Uma alteração tumoral em um gene Fanconi não equivale automaticamente à deficiência de recombinação homóloga; a evidência funcional ou de cicatriz genômica é uma medida separada.

Sensibilidade de ligação cruzada e terapia

A propriedade definidora da via - hipersensibilidade a agentes de reticulação de DNA - é a razão pela qual a quimioterapia com platina é particularmente eficaz contra células tumorais deficientes em Fanconi e por que as pessoas com anemia de Fanconi toleram mal a quimioterapia e a radioterapia em dose padrão. Reduções de dose e protocolos cuidadosos são necessários no tratamento de cânceres que surgem na síndrome.

Quando um tumor tem uma alteração de BRCA2 ou PALB2 dentro desta via, as implicações do tratamento são aquelas de deficiência de recombinação homóloga: possível sensibilidade a inibidores de platina e PARP, avaliada com base em evidências funcionais ou de cicatriz genômica, em vez de apenas na associação à via de Fanconi.

Principais conclusões

• ·A via da anemia de Fanconi repara ligações cruzadas entre cadeias e alimenta a recombinação homóloga.
• ·A perda bialélica causa insuficiência medular e um alto risco de leucemia e carcinomas escamosos.
• ·O risco de uma única variante é específico do gene e não é uniformemente equivalente ao BRCA em toda a via.