Chromothripsis: Uma catástrofe, muitos rearranjos

Como acontece a quebra

Um modelo principal é que um cromossomo atrasado fica preso em um micronúcleo, onde a replicação e o reparo do DNA são defeituosos. O cromossomo é pulverizado e então reunido por junção de extremidades propensa a erros, produzindo dezenas a centenas de rearranjos confinados a esse cromossomo.

Uma rota relacionada envolve ciclos de ruptura-fusão-ponte em extremidades cromossômicas desprotegidas, que podem alimentar o mesmo resultado embaralhado e em DNA extracromossômico circular.

Como é reconhecido

No sequenciamento do genoma completo, a cromotripse aparece como muitos pontos de quebra agrupados em um ou alguns cromossomos, estados de número de cópias oscilando entre apenas dois níveis e preservação da heterozigosidade em segmentos retidos. Esses critérios o distinguem do rearranjo gradual e gradual.

Painéis direcionados geralmente não conseguem detectá-lo porque não examinam o genoma o suficiente para ver o padrão de ponto de interrupção.

Por que é importante

Como pode amplificar simultaneamente um oncogene e excluir supressores de tumor, a cromotripse fornece um mecanismo para evolução tumoral rápida e pontuada, em vez de acúmulo lento de mutações únicas.

Tem sido associado ao comportamento agressivo em vários tipos de câncer e à geração de DNA extracromossômico que transporta amplificações oncogênicas e impulsiona a resistência aos medicamentos. Sua presença é descritiva da arquitetura do genoma do tumor, e não um biomarcador de tratamento independente.

Cromotripsis e DNA extracromossômico

Uma razão pela qual a cromotripsis tem atraído atenção renovada é o seu papel na geração de DNA extracromossômico: pequenos fragmentos circulares que carregam amplificações de oncogene, replicam-se independentemente e segregam de forma desigual na divisão celular. Isso permite que um tumor aumente ou diminua rapidamente o número de cópias do oncogene sob pressão de tratamento, uma forma flexível de resistência.

Para um relatório, uma nota de cromotripse ou de amplificação focal semelhante ao DNA extracromossômico é um contexto sobre como o genoma está se comportando. Ainda não é um biomarcador que selecione um medicamento, embora as estratégias dirigidas ao DNA extracromossômico sejam uma área ativa de desenvolvimento de medicamentos.

Principais conclusões

• ·Cromotripsis é uma quebra de evento único e uma remontagem defeituosa de um ou alguns cromossomos.
• ·Ele é identificado por pontos de interrupção agrupados e número oscilante de cópias de dois estados em dados do genoma completo.
• ·Ele permite a mudança rápida e pontuada do genoma e pode semear DNA extracromossômico portador de oncogene.