Inibidores de bromodomínio BET: visando o vício transcricional

Leitura da Marca de Acetil

A acetilação de histonas, adicionada por acetiltransferases e removida por desacetilases, afrouxa a cromatina e cria locais de ancoragem para proteínas de bromodomínio. BRD4 liga esses locais e recruta o fator de alongamento de transcrição positivo P-TEFb, liberando RNA polimerase II pausada para que a transcrição prossiga.

Os genes controlados por grandes grupos de intensificadores, os chamados superintensificadores, são especialmente dependentes de BRD4, razão pela qual a inibição de BET reduz preferencialmente a expressão de um subconjunto de genes altamente impulsionados por intensificadores.

Por que eles foram desenvolvidos

O composto ferramenta JQ1 mostrou que o deslocamento de BRD4 suprime fortemente a transcrição de MYC em modelos de carcinoma de linha média NUT, mieloma múltiplo e leucemia aguda. Os inibidores de BET também dispersam os centros de DNA extracromossômico que alguns tumores usam para co-amplificar e co-expressar oncogenes.

Isto deu uma justificativa para atingir o MYC indiretamente, uma vez que o próprio MYC tem sido muito difícil de drogar.

Realidade Clínica

Vários inibidores de BET entraram em testes em cânceres hematológicos e sólidos. A atividade do agente único tem sido geralmente modesta e as toxicidades limitantes da dose, incluindo trombocitopenia e efeitos gastrointestinais, têm restringido o desenvolvimento.

Os esforços atuais concentram-se em combinações, compostos mais seletivos e moléculas degradadoras. Atualmente, nenhum inibidor de BET é uma terapia padrão para o câncer.

Onde a inibição de BET ainda parece promissora

Os sinais mais claros foram no carcinoma NUT, um câncer raro definido por uma fusão BRD4-NUT onde a droga se opõe diretamente ao condutor, e na mielofibrose, onde o inibidor de BET pelabresibe foi combinado com ruxolitinibe em ensaios de fase tardia. Esses contextos restritos se enquadram na lição geral de que os inibidores de BET funcionam melhor quando um tumor é incomumente viciado em intensificadores.

As abordagens de segunda geração visam ampliar a janela terapêutica: inibidores seletivos para um único bromodomínio de BRD4 e degradadores de proteína BET que removem a proteína inteiramente e mostram supressão de alvo mais profunda em modelos. Ainda está sendo testado se estes superarão a trombocitopenia que limitou a primeira geração.

Principais conclusões

• ·As proteínas BET leem a acetilação das histonas e impulsionam o alongamento da transcrição, especialmente em superintensificadores.
• ·Os inibidores de BET suprimem oncogenes acionados por intensificadores, como MYC, e interrompem os centros de transcrição de ecDNA.
• ·A atividade clínica até agora tem sido limitada pelo efeito modesto de agente único e pela toxicidade.