BAX e BAK: Guardiões mitocondriais da apoptose

A família BCL-2 em três grupos

A família se divide em efetores (BAX, BAK e o menos estudado BOK), guardiões antiapoptóticos (BCL2, BCL-XL, MCL1, BCL-W, BFL-1) e proteínas somente BH3 que detectam estresse.

As proteínas somente BH3 vêm em dois sabores: ativadores (BIM, BID, PUMA) que podem ativar BAX e BAK diretamente, e sensibilizadores (BAD, NOXA, outros) que atuam ocupando os guardiões.

Ativando BAX e BAK

Em células saudáveis, o BAX se desloca entre o citosol e a superfície mitocondrial, enquanto o BAK fica na membrana mantida inativa. As proteínas ativadoras somente BH3 desencadeiam uma mudança conformacional que expõe seus próprios domínios BH3.

Os monômeros ativados então dimerizam e se agrupam em oligômeros maiores, que é o ponto sem retorno para a via intrínseca.

Rompimento da Membrana

Os oligômeros BAX/BAK formam grandes poros proteolipídicos, ou macroporos, na membrana mitocondrial externa. Eles liberam citocromo c e SMAC/DIABLO e podem ser grandes o suficiente para que o conteúdo da membrana interna, incluindo o DNA mitocondrial, hernia para fora.

O DNA mitocondrial liberado pode envolver a via cGAS-STING, ligando a apoptose à sinalização imune inata, que é uma das razões pelas quais o modo de morte celular é importante para a imunidade antitumoral.

Como os Guardiões mantêm a linha

BCL2, BCL-XL e MCL1 se ligam e neutralizam ambas as proteínas ativadoras somente BH3 e BAX/BAK ativado. Uma célula carregada com proteínas ativadoras, mas que as mantém todas ligadas, é descrita como preparada para a morte.

As células cancerígenas preparadas são altamente sensíveis a qualquer coisa que desloque essas interações, o que é a base dos medicamentos miméticos de BH3 e do perfil de BH3 como um ensaio de laboratório.

BAX/BAK em Câncer

A perda direta de BAX ou BAK é relativamente incomum em tumores sólidos, embora mutações de frameshift de BAX ocorram em cânceres deficientes em reparo de incompatibilidade. Mais frequentemente, os tumores alteram a balança ao superexpressar os guardiões.

Mutações BAX adquiridas foram relatadas como um mecanismo de resistência a miméticos de BH3, ilustrando que a etapa efetora permanece essencial para que esses medicamentos funcionem.

Principais conclusões

• ·BAX e BAK executam a permeabilização mitocondrial, a etapa de comprometimento da apoptose intrínseca.
• ·As proteínas ativadoras somente BH3 as ligam; proteínas anti-apoptóticas os impedem.
• ·Os macroporos BAX/BAK podem liberar DNA mitocondrial e ativar imunidade inata.
• ·A maioria dos cânceres bloqueia esta etapa aumentando as proteínas guardiãs em vez de deletar BAX/BAK.