Apoptose intrínseca versus extrínseca: duas rotas para a morte celular

O Caminho Intrínseco (Mitocondrial)

A via intrínseca responde ao estresse interno: danos ao DNA, ativação do oncogene, retirada do fator de crescimento, hipóxia e perda de ligação. Estes sinais alteram o equilíbrio da família de proteínas BCL-2 em direção à morte.

Quando as proteínas efetoras BAX e BAK são ativadas, elas permeabilizam a membrana mitocondrial externa. O citocromo c é liberado, forma o apoptossomo com APAF1 e ativa a caspase-9 iniciadora, que então ativa as caspases executoras.

O Caminho Extrínseco (Receptor da Morte)

A via extrínseca é desencadeada por ligantes que se ligam a receptores de morte de superfície celular, tais como FAS, os receptores TRAIL e o receptor 1 de TNF. O agrupamento de receptores monta o complexo de sinalização indutor de morte (DISC).

O DISC recruta e ativa o iniciador caspase-8. Em alguns tipos de células, a caspase-8 ativa diretamente as caspases executoras; em outros, precisa amplificar o sinal através das mitocôndrias.

Onde os dois caminhos se encontram

Caspase-8 cliva a proteína BID somente BH3 para formar BID truncado (tBID), que ativa BAX e BAK. Isto conecta a via extrínseca à permeabilização mitocondrial e permite que um sinal fraco do receptor de morte seja amplificado.

Ambas as vias convergem, em última análise, para as caspases executoras-3 e -7, que desmontam a célula de uma forma ordenada que evita derramar conteúdo e provocar inflamação.

Como os cânceres evitam a apoptose

Mecanismos comuns incluem superexpressão de membros da família BCL-2 antiapoptóticos (BCL2, BCL-XL, MCL1), perda ou mutação de BAX/BAK, inativação de p53 para que a transcrição pró-apoptótica seja perdida e silenciamento de caspase-8 em alguns tumores pediátricos.

Como a evasão da morte celular é uma marca registrada do câncer, restaurar a sensibilidade apoptótica é um objetivo terapêutico de longa data.

Uma Nota sobre Nomenclatura

A terminologia de morte celular foi formalizada pelo Comitê de Nomenclatura sobre Morte Celular. Termos como apoptose intrínseca, apoptose extrínseca, necroptose e piroptose têm definições moleculares específicas e não são intercambiáveis.

Relatórios e artigos que usam esses termos vagamente podem ser enganosos; a característica definidora da apoptose é o desmantelamento regulado e conduzido por caspases da célula.

Principais conclusões

• ·A apoptose intrínseca começa nas mitocôndrias via BAX/BAK e caspase-9.
• ·A apoptose extrínseca começa nos receptores de morte via caspase-8.
• ·A clivagem BID liga os dois, e ambos convergem nas caspases-3 e -7.
• ·Os cânceres evitam a apoptose aumentando proteínas antiapoptóticas, perdendo BAX/BAK ou inativando p53.