Miméticos BH3 explicados: drogando a família BCL-2

O Mecanismo

As proteínas antiapoptóticas sobrevivem apertando seu sulco hidrofóbico ao redor da hélice BH3 dos parceiros pró-morte. Um mimético BH3 se insere nesse sulco, deslocando competitivamente o parceiro vinculado.

As proteínas ativadoras liberadas, como BIM, ficam então disponíveis para ligar BAX e BAK. Numa célula que já está preparada para a morte, este deslocamento é suficiente para desencadear a apoptose em poucas horas.

Venetoclax: BCL2-Seletivo

Venetoclax liga BCL2 com alta seletividade, poupando BCL-XL e, portanto, evitando a trombocitopenia no alvo que limitava inibidores duplos BCL2/BCL-XL anteriores, como navitoclax.

É aprovado na leucemia linfocítica crônica, muitas vezes com um anticorpo anti-CD20, e na leucemia mieloide aguda combinada com um agente hipometilante para pacientes não adequados para quimioterapia intensiva. O risco de síndrome de lise tumoral requer um aumento cuidadoso da dose.

Por que MCL1 e BCL-XL são mais difíceis

Muitos tumores sólidos e algumas leucemias dependem de MCL1 em ​​vez de BCL2. Os inibidores de MCL1 demonstraram atividade em laboratório, mas apresentam risco de toxicidade cardíaca porque o músculo cardíaco depende de MCL1 e o desenvolvimento clínico tem sido cauteloso.

A inibição de BCL-XL causa trombocitopenia limitante da dose porque as plaquetas dependem de BCL-XL para sua vida útil. Estratégias degradadoras e poupadoras de plaquetas estão sendo testadas.

Previsão de resposta com perfil BH3

O perfil BH3 expõe células permeabilizadas a peptídeos BH3 sintéticos e mede a rapidez com que as mitocôndrias liberam o citocromo c. Ele estima o quão preparada uma célula está e de qual guardião ela depende.

Este ensaio é principalmente uma ferramenta de pesquisa e ensaio, mas captura a lógica subjacente: um mimético só ajuda se a célula já estiver carregada com sinais de morte e depender da proteína alvo.

Mecanismos de Resistência

Os tumores escapam dos miméticos de BH3 regulando positivamente um guardião diferente (geralmente MCL1 quando BCL2 é bloqueado), adquirindo mutações BAX, reduzindo proteínas ativadoras somente BH3 e limpando mitocôndrias danificadas através da mitofagia antes que a permeabilização seja concluída.

As estratégias de combinação visam cobrir mais de um guardião ou emparelhar um mimético com agentes que aumentam a sinalização pró-apoptótica.

Principais conclusões

• ·Os miméticos de BH3 substituem competitivamente as proteínas pró-apoptóticas das anti-apoptóticas.
• ·Venetoclax é seletivo para BCL2 e estabelecido em LLC e LMA.
• ·A inibição de MCL1 e BCL-XL é limitada pela toxicidade cardíaca e plaquetária, respectivamente.
• ·A resistência muitas vezes envolve uma mudança para uma proteína guardiã diferente.