Inibidores de HDAC no câncer: onde funcionam e onde não funcionam

Um Mecanismo Amplo

Existem 18 HDACs humanos em diversas classes. Inibi-los aumenta a acetilação das histonas e reativa alguns genes silenciados, mas os HDACs também desacetilam fatores de transcrição, acompanhantes, tubulina e proteínas de reparo de DNA, de modo que os medicamentos têm efeitos abrangentes na função e estabilidade das proteínas.

Em células cancerosas sensíveis, isso produz parada do ciclo celular, diferenciação e apoptose, em parte através da reexpressão de genes pró-apoptóticos e inibidores do ciclo celular.

Usos aprovados

Vorinostat e romidepsina são aprovados para linfoma cutâneo de células T, romidepsina e belinostat para linfoma periférico de células T, e panobinostat tem sido usado com bortezomibe e dexametasona em mieloma múltiplo. Os linfomas de células T parecem incomumente dependentes das vias que essas drogas perturbam.

A chidamida é aprovada em alguns países para indicações de células T periféricas e câncer de mama.

Atividade limitada de tumor sólido

Apesar de testes extensivos, os inibidores de HDAC mostraram pouca atividade de agente único em tumores sólidos comuns, e os ensaios de combinação foram frequentemente limitados pela toxicidade sobreposta, como fadiga, citopenias e efeitos cardíacos.

As razões não são totalmente compreendidas, mas provavelmente incluem a amplitude do mecanismo e a falta de um biomarcador preditivo para selecionar pacientes.

Direções e combinações mais recentes

O interesse mudou para inibidores de HDAC seletivos para isoformas, que visam manter os efeitos úteis enquanto reduzem a fadiga e as citopenias da inibição de pan-HDAC. Os agentes seletivos de HDAC6 e o ​​medicamento seletivo de classe I entinostato foram testados desta forma, este último principalmente com terapia endócrina ou imunoterapia no câncer de mama, sem ainda alterar o tratamento padrão.

A lógica de combinação mais forte é com agentes hipometilantes na doença mieloide e com inibidores de ponto de controle imunológico, uma vez que a inibição de HDAC pode aumentar a apresentação de antígeno tumoral e alterar o microambiente imunológico. Os resultados até agora são mistos e nenhuma combinação de inibidores de HDAC se tornou padrão em um tumor sólido.

Principais conclusões

• ·Os inibidores de HDAC aumentam amplamente a acetilação de proteínas, afetando histonas e muitos alvos não-histonas.
• ·Eles são aprovados principalmente para linfomas de células T e, em combinação, para mieloma múltiplo.
• ·A atividade do tumor sólido tem sido decepcionante e não existe nenhum biomarcador preditivo estabelecido.