Aurora Quinases no Câncer: Reguladores Mitóticos como Alvos de Medicamentos

Três quinases, locais diferentes

Aurora A localiza-se em centrossomas e pólos do fuso, onde impulsiona a maturação do centrossoma, a entrada mitótica e a montagem do fuso bipolar. Aurora B é o núcleo enzimático do complexo cromossômico passageiro, movendo-se dos centrômeros para a zona intermediária do fuso e controlando a correção de erros de fixação e a citocinese.

Aurora C é expressa principalmente em células germinativas e tem um papel na meiose, com relevância limitada para a maioria dos cânceres.

Como eles contribuem para o câncer

AURKA fica na região 20q13 que é amplificada em cânceres de mama, ovário, gástrico, pancreático e outros. O excesso de Aurora A causa amplificação do centrossomo e divisões multipolares, alimentando a instabilidade cromossômica.

Aurora A também tem funções fora da mitose, incluindo a estabilização das oncoproteínas MYC e N-MYC, o que atraiu particular interesse no neuroblastoma amplificado por MYCN e no câncer de pulmão de pequenas células.

Aurora B e correção de erros

Aurora B desestabiliza ligações incorretas de cinetócoro-microtúbulos para que possam ser refeitas corretamente e sustenta o sinal de ponto de verificação de montagem do fuso enquanto os erros persistem.

A inibição de Aurora B força as células através da divisão com ligações não corrigidas, causando má segregação grosseira e, muitas vezes, falha na citocinese que produz grandes células poliplóides.

Inibidores na Clínica

Alisertib é o inibidor seletivo de Aurora A mais estudado e demonstrou atividade no linfoma periférico de células T e no câncer de pulmão de células pequenas em ensaios, embora os resultados da fase 3 geralmente não tenham atingido seus objetivos.

Os inibidores Pan-Aurora e Aurora B são limitados pela neutropenia. Nenhum inibidor de Aurora foi amplamente aprovado e o desenvolvimento agora se concentra em grupos e combinações selecionadas definidas por biomarcadores.

Notas de Interpretação

A amplificação de AURKA ou alta expressão de Aurora em um relatório de tumor é um achado associado à proliferação. Não é, segundo as evidências atuais, um biomarcador preditivo validado para a seleção do tratamento de rotina.

Tal como acontece com outras chamadas de número de cópia, o ensaio, o limite e a pureza do tumor afetam o resultado.

Principais conclusões

• ·Aurora A controla centrossomas e pólos do fuso; Aurora B controla a correção de fixação e citocinese.
• ·A amplificação AURKA (20q13) impulsiona a amplificação do centrossoma e pode estabilizar MYC.
• ·Inibidores de Aurora, como alisertib, mostraram atividade, mas nenhuma aprovação ampla.
• ·A alta expressão de Aurora é um marcador de proliferação, não um teste de seleção de tratamento validado.