PLK1: Uma quinase mitótica e seu papel no câncer

Uma Quinase que Funciona Durante a Mitose

PLK1 ajuda a desencadear a entrada mitótica ativando as fosfatases CDC25 e promovendo o acúmulo nuclear de ciclina B, reforçando a ativação de CDK1.

Em seguida, ele atua nos centrossomas para apoiar sua maturação e separação, nos cinetocoros para ajudar a estabelecer ligações estáveis, e no fuso central e no meio do corpo para conduzir a citocinese. Poucas outras quinases são necessárias em tantas etapas.

Por que é superexpresso no câncer

A expressão elevada de PLK1 é relatada em cânceres de pulmão, mama, colorretal, próstata e outros e frequentemente se correlaciona com a taxa de proliferação e, em algumas séries, com pior prognóstico.

As células que se dividem rapidamente requerem simplesmente mais atividade da quinase mitótica, de modo que a elevação da PLK1 é parcialmente uma consequência da proliferação e não sempre um fator determinante.

O lado supressor de tumor

PLK1 também participa na recuperação do ponto de verificação de danos ao DNA e interage com p53, e alguns modelos de camundongos mostram que a dosagem reduzida do gene Plk1 pode aumentar a incidência de tumor.

Esta dependência do contexto significa que PLK1 não é um oncogene simples, e o efeito de inibi-lo pode diferir entre tumores com e sem p53 intacto.

Inibidores de PLK1

Inibidores competitivos de ATP, como volasertib e onvansertib, bloqueiam a atividade de PLK1 e causam parada mitótica seguida de morte. Volasertib atingiu a fase 3 na leucemia mieloide aguda sem obter aprovação; onvansertib está em testes, inclusive em combinações de câncer colorretal mutante KRAS.

A neutropenia é a principal toxicidade limitante da dose, refletindo a sensibilidade da divisão das células da medula óssea.

Notas de Interpretação

Um resultado de PLK1 alto no perfil de expressão é um marcador associado à proliferação e não é um biomarcador validado para selecionar terapia com inibidor de PLK1.

Tal como acontece com as Aurora quinases, a maior parte da lógica clínica atualmente repousa no contexto do tumor e nos parceiros de combinação, em vez de um teste de gene único.

Principais conclusões

• ·PLK1 atua na entrada mitótica, centrossomas, cinetocoros e citocinese.
• ·A superexpressão é comum no câncer e reflete parcialmente a alta proliferação.
• ·PLK1 tem um papel supressor de tumor dependente do contexto ligado ao p53 e à recuperação do ponto de verificação.
• ·Inibidores como o onvansertib permanecem em investigação, sendo a neutropenia a principal toxicidade.