O ponto de verificação de danos ao DNA G2/M: ATR, CHK1 e WEE1

Contra o que o ponto de verificação protege

Entrar na mitose com cromossomos replicados incompletamente ou quebrados leva à segregação incorreta, fragmentos de cromossomos e morte celular por catástrofe mitótica. O ponto de verificação G2/M existe para evitar esse resultado.

Ele integra dois tipos de sinal: quebras francas de cadeia dupla, detectadas principalmente através de ATM, e estresse de replicação ou quebras ressecadas, detectadas através de ATR.

O Circuito de Sinalização Central

ATM e ATR fosforilam as quinases efetoras CHK2 e CHK1. Estes, por sua vez, inibem as fosfatases CDC25, que são necessárias para ativar o CDK1, e promovem a atividade da quinase WEE1, que adiciona um fosfato inibitório ao CDK1.

O resultado final é que a CDK1-ciclina B permanece inativa, a ciclina B permanece fora do núcleo e a entrada mitótica é bloqueada até que o reparo seja concluído.

A Contribuição da p53

p53 não é necessário para iniciar a parada G2/M, mas ajuda a tornar a parada durável induzindo p21 e outros alvos que mantêm a atividade de CDK baixa durante horas ou dias.

Células sem p53 funcional ainda podem parar em G2/M de forma aguda, mas elas lutam para manter o bloqueio e impor uma parada G1 estável, mudando sua dependência para o circuito ATR-CHK1-WEE1.

Transformando a dependência em um alvo

Os inibidores de WEE1 (adavosertib), ATR (ceralasertib, elimusertib) e CHK1 são projetados para abolir a parada G2/M em células tumorais que já estão carregando danos ou estresse de replicação, forçando-as a uma mitose letal.

Esses agentes ainda são investigativos na maioria dos contextos, e seus efeitos dependem do nível de estresse de replicação do tumor e de sua capacidade de ponto de verificação restante.

Lendo um Relatório nesta Área

Alterações em ATM, ATR, CHEK1, CHEK2 ou genes que aumentam o estresse de replicação são algumas vezes enquadradas como preditivas do benefício do inibidor de checkpoint. A evidência de apoio é desigual entre os tipos de tumores e classes variantes.

A zigosidade, seja uma alteração germinativa ou somática, e o contexto funcional, todos afetam o significado, de modo que a descoberta de um gene de ponto de verificação é um sinal de pesquisa e não uma decisão por si só.

Principais conclusões

• ·O ponto de verificação G2/M mantém a CDK1-ciclina B inativa até que o DNA seja reparado e replicado.
• ·Sinal ATM/ATR através de CHK1/CHK2 para inibir CDC25 e ativar WEE1.
• ·tumores deficientes em p53 são mais dependentes deste ponto de verificação.
• ·Os inibidores WEE1, ATR e CHK1 exploram essa dependência e permanecem em investigação.