O ponto de restrição G1/S: onde uma célula se compromete a se dividir

Dependência de mitógenos antes, independência depois

No início de G1, a retirada dos fatores de crescimento faz com que uma célula saia do ciclo para um estado de repouso. Uma vez que a célula passa pelo ponto de restrição, a remoção dos mesmos sinais não a interrompe mais: o maquinário da fase S já está comprometido.

Esta transição marca a diferença entre uma decisão de divisão controlada e orientada por sinais e a proliferação autônoma. Os cancerianos adquirem essa autonomia fixando o interruptor na posição ligada.

O Switch Biestável RB-E2F

O ponto de restrição se comporta como uma alternância em vez de um dial. Quando CDK4/6 e depois CDK2 fosforilam RB além de um limite, E2F é liberado e impulsiona a transcrição da ciclina E. A ciclina E-CDK2 então fosforila mais RB, criando um ciclo de feedback positivo que bloqueia a célula na fase S.

Esta biestabilidade torna a decisão nítida e difícil de reverter, o que é útil para uma célula normal, mas perigoso quando o limiar é reduzido por alterações oncogênicas.

O braço de detenção p53

Correndo ao lado do comutador RB está um braço responsivo ao estresse. Danos no DNA ou ativação do oncogene estabilizam o p53, o que induz o p21 a inibir o CDK2 e manter a célula em G1 até que o problema seja resolvido ou a célula seja removida.

A perda da função p53 não empurra por si só uma célula através do ponto de restrição, mas remove a capacidade de parar aí quando algo está errado.

Como os cânceres desativam o ponto de restrição

A troca pode ser forçada aumentando a atividade de CDK4/6 (ciclina D ou amplificação de CDK), removendo o freio p16 (perda de CDKN2A) ou eliminando o próprio RB (perda de RB1). Oncoproteínas virais como o HPV E7 atingem o mesmo fim ligando-se e inativando o RB.

Qualquer que seja o mecanismo utilizado, o resultado é atividade constitutiva de E2F e entrada contínua na fase S.

Por que isso é importante para a interpretação

Os inibidores de CDK4/6 são, na verdade, uma tentativa de restaurar o ponto de restrição impedindo a fosforilação de RB. A sua atividade esperada depende de o RB ainda estar presente e funcional.

Um relatório de via que mostra alterações de pontos de restrição descreve um mecanismo proliferativo, não uma instrução de tratamento; o significado clínico depende do tipo de tumor e do conjunto completo de co-alterações.

Principais conclusões

• ·O ponto de restrição é o ponto sem retorno para a entrada no ciclo celular.
• ·É reforçado por um interruptor RB-E2F auto-reforçado mais um braço de parada dependente de p53.
• ·Amplificação de ciclina/CDK, perda de CDKN2A e perda de RB1 anulam o comutador.
• ·Os inibidores de CDK4/6 visam restabelecer o controle e geralmente precisam de RB intacto.