p21 e p27: Os inibidores CIP/KIP CDK

Duas famílias de inibidor de CDK

As células têm dois conjuntos estruturalmente distintos de inibidores de CDK. As proteínas INK4 (incluindo p16 de CDKN2A) atuam apenas em CDK4 e CDK6. As proteínas CIP/KIP, p21 (CDKN1A), p27 (CDKN1B) e p57 (CDKN1C), atuam de forma mais ampla através dos complexos ciclina E-, A- e B-CDK.

Este alcance mais amplo significa que as proteínas CIP/KIP podem interromper o ciclo em mais de um ponto.

p21 como um efetor p53

p21 é um alvo transcricional direto de p53. Quando o p53 é estabilizado por danos no DNA, o p21 induzido inibe a ciclina E-CDK2 e impõe uma parada G1, e também contribui para uma parada durável de G2 e para a senescência.

Como o p21 está a jusante do p53, os tumores que inativam o p53 perdem a indução do p21 sem a necessidade de alterar o próprio gene CDKN1A.

p27 como um supressor de tumor dependente de dose

Os níveis de p27 são elevados em células quiescentes e caem quando as células são estimuladas a se dividir, em grande parte através da degradação mediada por SCF-SKP2. Mesmo uma redução parcial do p27 pode promover a proliferação, tornando-o um supressor tumoral haploinsuficiente.

Em vários cânceres, a p27 não é perdida, mas é exportada para o citoplasma após a fosforilação pela AKT, onde não pode inibir CDKs nucleares e pode até promover a migração celular.

Um papel complicador em complexos CDK4/6

As proteínas CIP/KIP não são puramente inibitórias. Em certas concentrações, eles atuam como fatores de montagem que ajudam a ciclina D a se ligar ao CDK4/6, e o sequestro de p21 e p27 pela ciclina D-CDK4/6 libera a ciclina E-CDK2.

Este comportamento duplo é uma das razões pelas quais a biologia CIP/KIP é mais difícil de resumir do que as proteínas INK4, e porque simples leituras altas ou baixas podem ser enganosas.

Notas de Interpretação

A coloração baixa de p21 ou p27 por imuno-histoquímica é um achado comum em tumores agressivos, mas reflete muitas causas possíveis a montante e não é um teste específico para qualquer lesão de uma via.

Mutações CDKN1B ocorrem, notadamente em alguns tumores neuroendócrinos, e devem ser interpretadas com o mesmo cuidado que qualquer outra variante.

Principais conclusões

• ·p21 e p27 são inibidores amplos de CDK, em contraste com as proteínas INK4 específicas de CDK4/6.
• ·p21 é um efetor p53; O p27 é um supressor tumoral sensível à dose, frequentemente mal localizado no câncer.
• ·As proteínas CIP/KIP também ajudam a montar complexos de ciclina D-CDK4/6, complicando a interpretação.
• ·A perda de função geralmente ocorre por meio de nível ou localização, não por mutação.