Fatores de Transcrição E2F: Ativadores, Repressores e Câncer

Uma família de oito membros

A família E2F compreende E2F1 a E2F8. E2F1, E2F2 e E2F3a atuam principalmente como ativadores transcricionais; E2F3b a E2F6 tendem a reprimir; e os membros atípicos E2F7 e E2F8 reprimem independentemente de um parceiro DP e de RB.

Esta divisão permite que a via ligue os genes no momento certo e os desligue novamente quando a fase S estiver completa.

Controle por RB Pocket Proteins

As três proteínas de bolso RB, p107 e p130 ligam diferentes E2Fs e recrutam complexos modificadores de cromatina para manter os genes alvo silenciosos durante G0 e início de G1.

A fosforilação das proteínas de bolso mediada por CDK libera o ativador E2Fs na transição G1/S. A perda de RB, ou atividade forçada de CDK, produz a função constitutiva do ativador-E2F.

O que o ativador E2Fs liga

Os alvos do ativador E2F incluem ciclina E, CDC6, as subunidades de helicase MCM, timidina quinase, diidrofolato redutase e ribonucleotídeo redutase, essencialmente o kit de ferramentas para copiar DNA.

A superexpressão desses alvos sustenta a proliferação e também pode aumentar o estresse de replicação, ligando a hiperatividade de E2F à instabilidade genômica.

E2F1 e Morte Celular

E2F1 não é puramente pró-proliferativo. Quando ativado de forma forte ou aberrante, também induz genes apoptóticos e estabiliza o p53 por meio de IRA, proporcionando uma proteção contra falhas contra o ciclo descontrolado.

Os tumores que mantêm alta atividade de E2F1 geralmente também carregam lesões que atenuam essa produção apoptótica, como a perda da via p53.

E2F em Dados Tumorais e Terapia

Análises pan-câncer encontram assinaturas do gene alvo E2F elevadas na maioria dos tipos de tumor, muitas vezes correlacionando-se com a taxa de proliferação e, em alguns tipos de câncer, com o prognóstico.

Não existe nenhum medicamento aprovado que tenha como alvo o E2F diretamente. Os inibidores de CDK4/6 e CDK2 atuam a montante, e as assinaturas E2F são usadas em pesquisas como leituras da atividade da via, e não como testes clínicos independentes.

Principais conclusões

• ·E2F1 a E2F8 incluem ativadores, repressores e membros atípicos independentes de RB.
• ·RB, p107 e p130 mantêm os alvos E2F desligados até que a fosforilação de CDK os libere.
• ·Os ativadores E2Fs conduzem genes de replicação de DNA; E2F1 também pode desencadear apoptose.
• ·A atividade elevada de E2F é uma característica a jusante quase universal da interrupção da via RB e é uma leitura de pesquisa, não um ensaio clínico.