O ponto de verificação da montagem do fuso e a instabilidade cromossômica

O que o ponto de verificação detecta

Durante a mitose, cada cromossomo deve se ligar aos microtúbulos de pólos opostos do fuso. Os cinetocoros soltos ou fixados sem tensão recrutam proteínas de checkpoint e emitem um sinal de espera.

Esse sinal monta o complexo de checkpoint mitótico, contendo MAD2, BUBR1 (codificado por BUB1B), BUB3 e CDC20, que inibe o complexo/ciclossoma promotor de anáfase (APC/C).

Como o Sinal é Liberado

Uma vez que cada cinetocoro esteja devidamente conectado, o sinal de espera para, o APC/C é liberado e desencadeia a destruição da securina e da ciclina B. A perda de securina ativa a separase, que cliva a coesina que mantém as cromátides irmãs unidas, e a anáfase começa.

Como a ativação do APC/C é essencialmente irreversível, o ponto de verificação deve ser totalmente satisfeito antes que aconteça; um único cinetocoro solto é suficiente para conter toda a célula.

Um Ponto de Verificação Fraco e Instabilidade Cromossômica

A força reduzida do SAC permite que as células entrem em anáfase antes que as ligações sejam corretas, produzindo células-filhas com cromossomos extras ou ausentes. Erros contínuos deste tipo são denominados instabilidade cromossômica (NIC) e são encontrados na maioria dos tumores sólidos.

A NIC pode acelerar a evolução do tumor e a resistência aos medicamentos gerando heterogeneidade, mas a segregação incorreta excessiva é letal, proporcionando uma janela de instabilidade tolerável em vez de um efeito de tudo ou nada.

Por que as células cancerígenas ainda precisam do SAC

A perda completa do SAC causa má segregação catastrófica e morte. Estudos que derrubam o BUB1B em células de cancro da mama mostram perda de viabilidade, enquanto as células normais são menos afetadas, sugerindo uma janela terapêutica.

Isto está subjacente ao interesse em inibidores de MPS1/TTK e outras drogas de checkpoint mitótico, que visam empurrar um tumor já instável para além do limite de sobrevivência.

Notas de Interpretação

Alterações na expressão do gene SAC e pontuações de aneuploidia são métricas de pesquisa; não existe uma ligação simples entre uma alteração do SAC e uma decisão clínica.

Variantes bialélicas constitucionais de BUB1B causam síndrome de aneuploidia variegada em mosaico, uma condição rara distinta de alterações de pontos de controle somáticos em um tumor, e as duas não devem ser confundidas.

Principais conclusões

• ·O SAC bloqueia a anáfase até que todos os cinetocoros estejam corretamente anexados.
• ·Um SAC enfraquecido produz instabilidade cromossômica, comum em cânceres agressivos.
• ·As células cancerígenas retêm um SAC parcial e podem ser vulneráveis à inibição adicional do ponto de verificação.
• ·As métricas de SAC são ferramentas de pesquisa, e não orientação clínica independente.